Uvod
Svjetska zdravstvena organizacija procjenjuje da se dnevno u svijetu prenese više od milijun spolno prenosivih infekcija (SPI)[1]. Među najučestalijim SPI su klamidijske infekcije koje uzrokuje bakterija Chlamydia trachomatis (CT). Klinički indikatori koji upućuju da bi se moglo raditi o CT infekciji su ranija spolno prenosiva bolest, dizurija te žuti mukopurulentni iscjedak iz uretre. CT najčešće uzrokuje infekcije cerviksa, uretre (mokraćna cijev), jajovoda, uterusa, nazofarinksa i epididimisa. Općenito, CT se smatra najčešćim uzročnikom genitourinarnih infekcija i vodećim uzrokom sterilnosti u žena. U žena najčešće se nalazi u cerviksu, rektumu i ždrijelu, a u muškaraca u uretri, kao i u rektumu i ždrijelu[2,3]. Rizik za spolno prenosivu infekciju (R0) ovisi o interakciji različitih čimbenika – o mogućnostima prijenosa uzročnika, tj. osobitostima mikroorganizma i domaćina (ß); o ponašanju koje olakšava prijenos – učestalost izmjena partnera ili spola partnera, broja partnera, nekorištenje zaštite (c); o trajanju infektivnosti što ovisi o imunosti domaćina, promjenljivosti infektivnosti tijekom infekcije, vremenu do započinjanja terapije (D). Ovi čimbenici međusobno se multipliciraju i rizik se može izračunati pomoću formule Ro = ßcD.
Vrste klamidija
Klamidije su mali unutarstanični gram-negativni mikoorganizmi koji najčešće inficiraju pločasto-cilindrične stanice. CT se dijeli u 18 seroloških varijanti (serovara) koje uzrokuju različite bolesti:
- Serovari A, B, Ba i C uzrokuju trahom, tešku bolest očiju s kroničnim konjunktivitisom koji progredira u sljepoću u endemskim područjima u Africi i Aziji
- Serovari D-K uzrokuju infekcije genitalnog sustava
- Serovari L1-L3 su uzročnici lymphogranuloma venereum (LGV), bolest koja se manifestira genitalnim ulkusom
Među klamidije koje još mogu uzrokovati bolesti u ljudi spadaju Chlamydia pneumoniae i Chlamydia psittaci koje uzrokuju infekcije respiratornog sustava. Godine 1999. predložena je promjena imena u Chlamydophila prema pretpostavljenim molekularnim razlikama, ali je ubrzo vraćen stari naziv Chlamydia jer se uvidjelo da razlike između 3 vrste nisu dovoljne za novi naziv. C.pneumoniae prenosi se kapljično među ljudima i najčešće uzrokuje faringitis, bronhitis i atipičnu pneumoniju. C.psittaci je zoonoza koja se nalazi u ptica, širi se ptičjim izmetom i aerosolom te uzrokuje psitakozu koja se može manifestirati teškom upalom pluća.
Klamidije imaju jedinstveni bifazični životni ciklus koji se može prilagoditi unutarstaničnim i izvanstaničnim uvjetima. U vanjskoj sredini nalaze se elementarna tjelešca (ET) koja su inaktivne čestice koje imaju strukturu koja funkcionalno odgovara sporama što im osigurava preživljavanje. Kada se nađu u prikladnom domaćinu, ET sprječavaju fuziju fagosoma i lizosoma, reorganiziraju se i počinju stvarati retikularno tjelešce (RT). RT sintetizira vlastite molekule DNK, RNK i proteine, za što koristi energiju iz stanice domaćina. Kada se stvori dovoljna količina RT, jedan dio se transformira ponovno u ET koje izlaze iz stanica i inficiraju nove domaćine.
Patofiziološki mehanizam klamidijske infekcije nije u potpunosti razjašnjen. Klamidije inficiraju cilindrične epitelne stanice zbog čega su adolescentice pod povećanim rizikom jer je pločasto-cilindrični epitel na ektocerviksu do mlađe odrasle dobi. Početni imunosni odgovor epitelnih stanica na infekciju je infiltracija neutrofila na koju se nastavlja invazija limfocita, makrofaga, plazma stanica i eozinofila. Napadnute epitelne stanice oslobađaju citokine i interferone koji započinju upalnu kaskadnu reakciju. Kao odgovor na klamidijsku infekciju aktivira se humoralni imunosni odgovor i stvaraju se sekretorna protutijela IgA uz prisutan sustavni odgovor IgM i IgG. Glavni protein vanjske membrane (MOMP; major outer membrane protein) i klamidijski „heat-shock“ protein (cHSP) aktiviraju stanični imunosni odgovor.
Chlamydia trachomatis i infekcije
Klamidijske infekcije, koje uzrokuje C.trachomatis, najčešće se prenose spolnim putem vaginalno, analno ili oralno. Rizik da zaraženi muškarac pri spolnom odnosu prenese infekciju na ženu je oko 25%. Klamidije se prenose na novorođenče pri porodu i uzrokuju konjunktivitis u 50-60% ili pneumoniju u 10-20% novorođenčadi. Najveću opasnost klamidijske infekcije predstavljaju za mlade žene u generativnoj dobi zbog progresije neliječene bolesti i kasnijih posljedica.
Infekcije genitalnog trakta najčešće se manifestiraju nakon inkubacije od 1-3 tjedna. Oko 50% inficiranih muškaraca i oko 80% inficiranih žena nemaju simptome. Infekcija se najčešće manifestira kao mukopurulentni cervicitis u žena i uretritis u muškaraca. Neprepoznate i neliječene genitalne infekcije mogu progredirati i uzrokovati upalnu zdjeličnu bolest u žena i epididimitis u muškaraca mlađih od 35 godina. Žene s upalnom zdjeličnom bolesti mogu u 5-10% slučajeva razviti perihepatitis (sindrom Fitz-Hugh-Curtis).
Najčešći simptomi infekcije u muškaraca su: uretralni iscjedak, dizurija (bolno i učestalo mokrenje), uretritis, proktitis, rektalni iscjedak, epididmo-orhitis – unilateralna bol ili oteklina skrotuma, prostatitis, temperatura, reaktivni artritis, a bez simptoma je oko 50% inficiranih muškaraca. Oko 40-60% muškaraca prezentira se kao negonokokni uretritis. Velika učestalost asimptomatskih muškaraca predstavlja glavni izvor klamidijskih inekcija6.
U žena CT infekcija može se manifestirati različito. Mogući simptomi: vaginalni iscjedak, postkoitalno ili intermenstrualno krvarenje, mukopurulentni cervicitis, upaljeni ili žareći cerviks (koji može krvariti nakon kontakta), dispareunija, uretritis, proktitis, rektalni iscjedak, temperatura u zdjeličnoj upalnoj bolesti, spori početak i pregresija boli u maloj zdjelici, reaktivni artritis, a bez simptoma je do 80% žena. Ako se genitalna klamidijska infekcija u žena ne liječi progredirat će u zdjeličnu upalnu bolest u 10-40% bolesnica, a od njih pretpostavlja se da će 47% imati ektopičnu trudnoću, a oko 20% sterilitet. Klamidijske infekcije često se pojavljuju kao koinfekcije s gonorejom (u 40% žena i 20% muškaraca). Reiterov sindrom također je povezan s klamidijskim infekcijama, a manifestira se kao trijas simptoma: uretritis, konjunktivitis i reaktivni artritis.
Lymphogranuloma venereum (LGV) nije česta klamidijska bolest. Pretpostavlja se da oko 10% genitalnih ulkusa uzrokuju klamidijski serovari L1-L3. Osim ulkusa koji je ulazno mjesto infekcije, LGV se češće manifestira kao lokalizirana ingvinalna adenopatija, tj. povećani limfni čvorovi koji su bolni i zagnoje se, a zacjeljuju ožiljcima. Simptomi su vidljivi 2-12 tjedana nakon infekcije. Ako se LGV ne liječi može se razviti proktitis, rektalne strikture i limfatična opstrukcija sa sekundarnom elefantijazom spolnih organa.
Dijagnostika klamidjske infekcije
Dijagnostika CT infekcije temelji se na izravnom dokazivanju uzročnika metodama molekularne dijagnostike kao što je PCR. Bakteriju je moguće kultivirati, ali samo na staničnoj kulturi što je jako zahtjevno i nije široko dostupno. Moguće je raditi izravno dokazivanje antigena, odnosno ET, metodama imunofluorescencije, imunoenzimskim ili imunokromatografskim testom. Najvažnija je ipak metoda određivanja nukleinskih kiselina izravnom hibridizacijom ili metodama umnožavanja nukleinskih kiselina (NAAT).
Kao uzorci za izravno dokazivanje uzročnika uzimaju se obrisci endocerviksa, uretre, rektuma ili orofarinksa. Molekularna dijagnostika za dokazivanje klamidija može se izvoditi i iz prvog ili srednjeg mlaza urina. NAAT testovi imaju visoku specifičnost u asimptomatskih žena i muškaraca; osjetljivost je veća od kultivacije i detekcije antigena. Veliki oprez u validaciji NAAT rezultata potreban je zbog vjerojatnosti lažno pozitivnih rezultata u populaciji s niskom prevalencijom. Ako se kombinira više vrsta uzoraka, npr. testira se istovremeno urin i genitalni uzorak, osjetljivost metode se povećava. Različite spolno prenosive bolesti često se pojavljuju istovremeno. Stoga je potrebno u diferencijalnu dijagnostiku uključiti različite uzročnike i napraviti multipleks dijagnostiku.
Određivanje specifičnih protutijela, odnosno serološki testovi, imaju ograničene mogućnosti u dijagnostici. Naime, imunosni odgovor kod blažih infekcija može ostati na lokalnoj razini nedostupan za dijagnostiku. U težim manifestacijama, kao što su LGV, infekcije odnosno zdjelične upalne bolesti u žena ili kasne manifestacije progredirajuće bolesti, protutijela, posebno razreda IgA i IgG, su povišena i retrospektivno potvrđuju bolest. Protutijela razreda IgM rijetko se detektiraju u odraslih osoba s klamidijskim infekcijama. Za akutnu bolest karakteristična su protutijela IgA. Serološka dijagnostika može se koristiti za postavljanje dijagnoze neonatalnih infekcija kada se može očekivati visoka razina IgM. Kada se radi o obradi steriliteta ili o okluziji ovarija, može se očekivati visoka razina IgG, koji se također detektira i kod LGV.
Prema našim rezultatima[4,5] na uzorku od 360 muškaraca koji su imali spolne odnose s drugim muškarcima (MSM) prevalencija CT prema pozitivnom nalazu PCR bila je 12.8%. U testiranju 44 MSM u kojih je metodom PCR dokazana klamidijska infekcija, kojima je rađeno serološko testiranje i određivanje IgM, IgG i IgA protutijela, u svih je bila dokazana prisutnost specifičnih anti-klamidijskih protutijela. Protutijela IgG nađena su u 97.7% seruma, IgA u 22.7%, a IgM u 54.5% ispitanika. Od nasumično odabranih 44 MSM ispitanika koji su bili kontrolna skupina, jer su imali negativni nalaz PCR za klamidije, IgM je nađen u njih 6 (13.6%), IgG u 17 (38.6%), a IgA u 1 (2.3%) ispitanika. Rezultati ukazuju da se serološko testiranje ne treba odbaciti jer povećava šansu otkrivanja klamidijske infekcije koja se nedvojbeno primarno mora dijagnosticirati molekularnim testovima iz obrisaka zahvaćenog područja. Posebno je važno kod sumnje na LGV obavezno odrediti specifična protutijela IgG i IgA što može biti jedini način za postavljanje dijagnoze.
Liječenje klamidijske infekcije
Cilj liječenja klamidijskih infekcija je smanjiti morbiditet i prevenirati komplikacije. Liječenje bolesti provodi se za primarnog bolesnika, ali obavezno i za spolnog partnera. Lijek izbora je azitromicin u jednoj dozi od 1 gram ili doksiciklin u odgovarajućoj dozi koju propisuje liječnik ovisno o kliničkoj prezentaciji. Prognoza je dobra ako se terapija započne dovoljno rano u adekvatnoj dozi.
Probirna testiranja
Savjetovanje prije i nakon testiranja važno je kao za sve ostale spolno prenosive bolesti. Posebno je važno upozoriti žene u generativnoj dobi o mogućim kasnim posljedicama. Obavezno bi trebalo provesti edukaciju o rizicima prijenosa infekcije, prevenciji reinfekcija te zaštitnim mjerama kako za klamidijske tako i za druge SPI. Nadalje, dokaz jedne SPI uvelike povećava šansu i za druge SPI, a posebno za HIV.
Važeće preporuke CDC i USPSTF (US Preventive Services Task Forces)[7] o probiru CT usmjerene su primarno na žene. Probirno testiranje obavezno je za sve trudnice, a može se provoditi kao mjera prevencije širenja CT te prevencije nastanka sekvela nakon infekcije. Primarni cilj probirnog testiranja je obuhvatiti sve žene mlađe od 25 godina – spolno aktivne u dobi od 24 godine i mlađe, starije od 25 godina s rizičnim ponašanjem i trudnice. Nema preporuka za redovito testiranje muškaraca, jer nema dovoljno dokaza o koristi[6]. Naglašava se da je korist od liječenja asimptomatskih muškaraca mala jer su sekvele rijetke, a terapija simptomatskih infekcija je dovoljno učinkovita. Prema studiji RESPECT-2[8] nakon provedene terapije za STI, 25.8% ženi i 14.7% muškaraca ponovno se inficira unutar godine dana s CT, gonokokom ili Trichomonas vaginalis. Uspješno liječenje nije garancija za eliminaciju rezervoara infekcije čemu svakako doprinosi velika učestalost asimptomatskih infekcija i mogućnost reinfekcije. Jedna od predloženih mjera je dodatno probirno testiranje 3 mjeseca nakon provedene terapije kao „test za reinfekciju“. Probir muškaraca mogao bi biti potencijalno koristan za smanjenje incidencije u žena, ali potrebne su daljnje evaluacije isplativosti. Ipak, za osobe s povećanim rizikom za SPI, općenito za populaciju MSM, preporuča se testiranje svake godine. Probirno testiranje muškaraca od sekundarnog je značenje kao mjera sprječavanja širenja infekcije. Dodatni problem predstavljaju reinfekcije koje se lako stječu, jer imunost nije doživotna. Jedina učinkovita mjera prevencije je poticanje promjena životnog ponašanja posebno osoba kod kojih se bilježe reinfekcije SPI[9].
Zaključak
Chlamydia trachomatis najčešće je pritajeni uzročnik koji je u domaćina često prisutan bez ili uz minimalne simptome. Prepoznavanje simptoma indikacija je za dijagnostiku koja se temelji na molekularnim testovima. Serološka dijagnostika značajna je za dokazivanje dugotrajnih bolesti i kasnih manifestacija i posljedica i načelno potvrđuju teže sustavne infekcije. Uz molekularnu dijagnostiku, posebno kod nejasnih simptoma, razborito je napraviti i serološku dijagnostiku u kojoj dinamika pozitivnih protutijela može retrospektivno postaviti dijagnozu i u slučajevima kada je nalaz PCR negativan.
Autor: Doc.prim.dr.sc. Oktavija Đaković Rode
Klinika za infektivne bolesti „Dr. Fran Mihaljević“, Stomatološki fakultet Sveučilišta u Zagrebu
