SAŽETAK
Izlječenje infekcije virusom hepatitisa C (HCV) povezano je sa znatnim smanjenjem smrtnosti, poboljšanjem kvalitete života te regresijom fibroze i ekstrahepatičnih komplikacija bolesti. Novi direktno djelujući lijekovi visoko su učinkoviti i dovode do izlječenja u više od 90% bolesnika, ali uz znatan porast troškova liječenja, što može primorati kliničare i nacionalne zdravstvene sustave da odgode liječenje do razvoja uznapredovale bolesti. Međutim, odgađanje liječenja do stadija uznapredovale bolesti može smanjiti povoljan učinak trajnog virološkog odgovora (engl. sustained virologic response, SVR) na regresiju jetrene bolesti i preživljenje, odnosno povećati stopu morbiditeta i mortaliteta. Recentna farmakoekonomska istraživanja pokazuju da je liječenje bolesnika s niskim stadijem fibroze isplativo unatoč visokim troškovima liječenja.
KLJUČNE RIJEČI: blagi hepatitis; direktno djelujući antivirusni lijekovi; kronični hepatitis C; odgađanje liječenja; stadij fibroze
Infekcija virusom hepatitisa C (HCV) se, za razliku od drugih kroničnih virusnih infekcija poput HIV-a i hepatitisa B, može izliječiti. Novi direktno djelujući antivirusni lijekovi visoko su učinkoviti i dovode do izlječenja u više od 90% bolesnika, ali uz znatan porast troškova liječenja, što može primorati kliničare i nacionalne zdravstvene sustave da odgode liječenje do razvoja uznapredovale bolesti.
Izlječenje HCV infekcije povezano je sa znatnim smanjenjem smrtnosti, poboljšanjem kvalitete života i regresijom jetrene bolesti, što se očituje sniženjem aminotransferaza, usporenjem ili ublaživanjem stadija fibroze jetre te smanjenjem ili nestankom ekstrahepatičnih manifestacija bolesti. (1-3) Longitudinalna su ispitivanja pokazala da je trajni virološki odgovor (engl. sustained virological response – SVR) povezan s ublaživanjem fibroze i nekroze u 39% do 73% slučajeva, regresijom ciroze u polovine bolesnika, kao i smanjivanjem portalne hipertenzije, splenomegalije i drugih manifestacija uznapredovale jetrene bolesti. (1-4) Postizanje SVR-a povezano je i sa smanjenjem rizika od 70% za razvoj hepatocelularnog karcinoma (HCC) i 90%- tnim smanjenjem rizika za mortalitet povezan s jetrenom bolešću i transplantacijom jetre. (1,3,4)
Iako smjernice Američkog udruženja za bolesti jetre (engl. American Association for the Study of Liver Diseases – AASLD) (5), Svjetske zdravstvene organizacije (SZO) (6) i Europskog udruženja za bolesti jetre (engl. European Association for the Study of the Liver – EASL) (7) preporučuju rano liječenje svih bolesnika, neovisno o stadiju fibroze i genotipu, isto je dostupno samo u najbogatijim zemljama. Visoka cijena novih direktno djelujućih antivirusnih lijekova dovodi do davanja prednosti liječenju u bolesnika s uznapredovalim stadijem fibroze, dok bolesnicima s tzv. „blagim hepatitisom“ liječenje nije financirano iz nacionalnih zdravstvenih fondova. Objašnjenje za takav pristup jest spora progresija jetrene bolesti i vjerojatnost da veliki broj bolesnika neće razviti uznapredovalu jetrenu bolest, cirozu i komplikacije koje zahtijevaju liječenje. Međutim, takav je pristup ipak uglavnom vođen kratkovidnim usmjerenjem na cijenu liječenja, a zanemaruje znatne troškove liječenja komplikacija HCV bolesti, cijenu transplantacije i praćenja tih bolesnika.
Rizici progresije i razvoja komplikacija jetrene bolesti
Stadij fibroze određuje težinu jetrene bolesti i ključan je pretkazatelj progresije u cirozu. (8) Postoji snažna korelacija između stadija fibroze s dobi bolesnika i trajanjem infekcije. (8,9) U neliječenih bolesnika, medijan trajanja infekcije do razvoja ciroze je 30 godina. (8-10) Međutim, postoje najmanje tri populacije bolesnika koje obilježava različita brzina progresije u cirozu; 33% bolesnika razvit će cirozu za manje od 20 godina i 31% razvit će cirozu za više od 50 godina (slika 1). (8-10) Čimbenici povezani s bržim
napredovanjem do ciroze jesu inicijalni stadij fibroze, dob pri stjecanju infekcije, trajanje infekcije, konzumacija alkoholnih pića, koinfekcija HIV-om, muški spol, diabetes mellitus, steatoza jetre, povišeni indeks tjelesne mase (engl. body mass index, BMI). (8-14) Muškarci imaju 10 puta bržu progresiju u cirozu od žena, neovisno o dobi. (9) Dob pri stjecanju infekcije uvelike određuje brzinu progresije bolesti te će vjerojatnost razvoja ciroze biti 300 puta veća u osoba starijih od 60 godina, nego u mlađih od 40 godina. (8,9) Važno je spomenuti i da normalne serumske aminotransferaze ne koreliraju s rizikom za progresiju fibroze, posebice u starijih dobnih skupina. (8,15) Iako u većine bolesnika s urednim vrijednostima ALT-a dolazi do sporije progresije fibroze, čak i do 20% tih bolesnika imat će brzu progresiju bolesti. (8,15)
Zaključno, kad se govori o riziku i brzini progresije jetrene bolesti, osim stadija fibroze određenog bilo biopsijom, bilo neinvazivnim metodama, ključno je uzeti u obzir navedene čimbenike prilikom davanja prednosti
bolesnicima za antivirusno liječenje. Rezultati recentnih istraživanja govore u prilog započinjanju terapije upravo u bolesnika s niskim stupnjem fibroze (F0, F1). (16-19) Jezequel i suradnici pratili su 820 bolesnika sa stupnjem fibroze F0 i F1 tijekom 20 godina. (16) Autori su zabilježili brzu progresiju fibroze u čak 15% bolesnika. Nakon 15 godina praćenja, stopa preživljenja u bolesnika koji su postigli SVR bila je veća (92%) nego u bolesnika koji nisu postigli SVR (82%), odnosno nisu ni liječeni (88%). To istraživanje pokazuje da odgađanje liječenja može smanjiti povoljan učinak SVR-a na regresiju jetrene bolesti i preživljenje. (16)
Posebno su zanimljivi rezultati švicarskih autora koji su napravili model progresije jetrene bolesti u MSM (engl. men who have sex with men) osoba s HIV/HCV koinfekcijom. (19) Postotak osoba s HIV/HCV-om u kojih je procijenjen smrtni ishod zbog uznapredovale jetrene bolesti iznosi samo 2% ako se liječenje započne u stadiju fibroze F0 ili F1 za razliku od čak 22% ako se liječenje započne u stadiju F4. Taj je model pokazao da liječenje bolesnika s nižim stadijem fibroze može spriječiti smrtni ishod u 4–19 osoba na 100 bolesnika, dok odgađanje liječenja do stupnja uznapredovale fibroze/ciroze (F3, F4) povećava stopu morbiditeta i mortaliteta, čak i ako se postigne SVR. (19)
Ekstrahepatične manifestacije HCV-infekcije pojavljuju se neovisno o stadiju fibroze
Infekcija virusom hepatitisa C ne zahvaća samo jetru, već se radi o sustavnoj bolesti koja uključuje i čitav niz ekstrahepatičnih procesa koji napreduju neovisno, često i u odsutnosti uznapredovale jetrene bolesti, a dovode do znatnoga smanjenja kvalitete života i skraćenja životnoga vijeka, kao i visokih troškova liječenja komplikacija. (20,21) Nadalje, bolesnici s HCV-infekcijom, ponovno neovisno o težini bolesti, imaju i znatno viši mortalitet od HCV negativne populacije, što je dijelom reverzibilno s postizanjem SVR a. (22)
Znatan broj bolesnika (i do 74%) razvije neku od ekstrahepatičnih manifestacija HCV-infekcije, uključujući krioglobulinemiju, diabetes mellitus tipa 2, inzulinsku rezistenciju, non-Hodgkinov limfom, polineuropatije, atralgije, depresiju, kognitivni poremećaj i drugo. (20) Postoje brojni radovi koji dokazuju da izlječenje HCVinfekcije može prevenirati ili ublažiti već postojeće ekstrahepatične manifestacije, uključujući diabetes mellitus, kardiovaskularne bolesti te bubrežno oštećenje. (23-25) Bitno je istaknuti da ekstrahepatične komplikacije nisu nužno vezane uz stadij fibroze, kao na primjer kod B-staničnoga non-Hodginkova limfoma. (26) U tom istraživanju provedenom na 89 sudionika s kroničnim hepatitisom C i non-Hodgkinovim limfomom, većina bolesnika (72%) imala je niži stadij fibroze (< F3) prilikom postavljanja dijagnoze hematološke bolesti. (26) U skupini bolesnika u kojih je HCV-infekcija dijagnosticirana prije pojave limfoma, znatan broj bolesnika (44%) nije prethodno liječen upravo zbog niskog stadija fibroze. Iz navedenog je jasno da bi bolesnici s ekstrahepatičnim manifestacijama trebali imati prednost u liječenju.
Javnozdravstveno značenje liječenja „blagoga“ kroničnog hepatitisa C
Važnost liječenja svih bolesnika s kroničnom HCV-infekcijom proistječe i iz potrebe za zaustavljanjem, kao i eliminacijom te bolesti. Velik broj kronično inficiranih bolesnika, težina bolesti, nepostojanje cjepiva, kao i neuspjeh profilaktičnih mjera, sugerira da je liječenje ključan dio kontrole bolesti u populaciji. Slična je situacija i u bolesnika s HIV-infekcijom gdje je liječenje ujedno i preventivna mjera. (27) Multidisciplinarni pristup liječenju bolesnika koji su intravenski uživatelji droga, također znatno pridonosi redukciji incidencije i prevalencije kroničnoga hepatitisa C. Bez liječenja kronično inficiranih bolesnika s niskim stadijem fibroze, koji čine i najveći izvor infekcije, teško je zamisliv cilj SZO-a o smanjenju prevalencije za 90% i smrtnosti za 65% do 2030. godine. Dostupni matematički modeli predviđaju da je za znatnije smanjenje prevalencije bolesti potrebno bitno povećati broj liječenih bolesnika, što je dugoročno i povezano sa znatno nižim zdravstvenim troškovima. Recentna farmakoekonomska istraživanja pokazuju da liječenje bolesnika s niskim stadijem fibroze poboljšava zdravstveni ishod u takvih bolesnika te je isplativo, iako dovodi do znatnih dodatnih troškova. (28-30)
ZAKLJUČAK
Zaključno, umjesto pitanja „Zašto liječiti bolesnika s blagim hepatitisom C?“ treba postaviti pitanje „Zašto čekati da bolesnici s kroničnim hepatitisom C razviju uznapredovalu jetrenu bolest i ekstrahepatične komplikacije?“. Rano liječenje bolesnika s niskim stadijem fibroze povezano je sa smanjenim rizikom za progresiju jetrene bolesti, razvoj hepatocelularnoga
karcinoma i ekstrahepatičnih manifestacija, sniženjem mortaliteta, poboljšanjem kvalitete života i dugoročno smanjenim troškovima za zdravstveni sustav. Budući da je upravo ta populacija najvažniji izvor infekcije u zajednici, liječenje bolesnika s niskim stadijem fibroze važan je dio javnozdravstvene politike smanjenja prevalencije kroničnoga hepatitisa C.
Autor: Davorka Dušek, dr.med., dr.sc. Neven Papić, dr.med., Zavod za infekcije probavnoga trakta, Odjel za virusni hepatitis, Klinika za infektivne bolesti „Dr. Fran Mihaljević“, Zagreb
Članak preuzet uz odobrenje iz časopisa Medix – (Dušek D., Papić N. Zašto liječiti bolesnika s blagim hepatitisom C. Medix. 2016 Oct;22(123):106-12)
