Posljednja verzija europskih smjernice za antiretrovirusno liječenje EACS-a (od engl. European AIDS Clinical Society), objavljena je krajem 2021.g. (verzija 11) (tablice 1 i 2), a američke smjernice DHHS-a (od engl. Department of Health and Human Services) su posljednji put revidirane u siječnju 2022. g. (tablica 3).
Preporučene kombinacije za početno antiretrovirusno liječenje prema smjernicama EACS-a (tablica 1) uključuju kombinacije antiretrovirusnih lijekova s inhibitorima integraze (raltegravir, dolutegravir i biktegravir) i nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze doravirin. U alternativne kombinacije su svrstane pojedine kombinacije s efavirenzom te inhibitor proteaze darunavir (potpomognut kobicistatom ili ritonavirom). Od kombinacija analoga nukleozida/tida spominju se različite soli tenofovir dizoproksila (TDX) ili tenofovir alafenamid (TAF) u kombinaciji s emtricitabinom ili lamivudinom. Osim kombinacija koje sadrže TDX ili TAF među preporučenim kombinacijama nalazimo abakavir + lamivudin ali samo s dolutegravirom te kombinaciju lamivudin + dolutegravir. U odnosu na prethodne smjernice nema više mnogobrojnih ostalih kombinacija s abakavirom i lamivudinom s inhibitorima integraze, inhibitorima proteaze ili integraze. Smjernice su sveobuhvatne i obuhvaćaju ne samo liječenje zaraze HIV-om s interakcijama antiretrovirusnih lijekova već i pristup različitim komorbiditetima (kardiovaskularnim, metaboličkim, bubrežnim, koštanim), koinfekcijama s virusima hepatitisa i liječenju oportunističkih infekcija.
EMA (engl. European Medical Agency) (krajem 2020.g.) i FDA (Food and Drug Administration) (početkom 2021.) su odobrile za primjenu prve antiretrovirusne lijekove koji se mogu dati u obliku intramuskularnih injekcija. Temeljem rezultata dva velika randomizirana klinička pokusa odobrena je primjena kabotegravira i rilpivirina u obliku intramuskularnih injekcija. Primjena je odobrena pod sljedećim uvjetima:
- osoba mora imati najmanje 3 mjeseca nemjerljivu viremiju
- prije liječenja ne smije postojati rezistencija prema rilpivirinu i kabotegraviru
- ranije nije smjelo biti virusološkog neuspjeha
- osoba ne smije imati aktivnu infekciju virusom hepatitisa B (osim ako ne prima terapiju za hepatitis B)
- ne smije se davati trudnicama niti ženama koje planiraju trudnoću
- osoba ne smije primati lijekove koji imaju značajne interakcije s rilpivirinom ili kabotegravirom.
Oralna promjena kabotegravira i rilpivirina tijekom 28 dana više nije uvjet za početak intramuskularne terapije.
Američke smjernice DHHS za početno liječenje spominju manji broj kombinacija koje bi se trebale primijeniti u većine bolesnika. Raltegravir i doravirin se ne spominju u početnom liječenju „za većinu bolesnika“ koje se temelji na primjeni dolutegravira i biktegravira (tablica 3).
Tablica 1. Preporuke za početno antiretrovirusno liječenje prema EACS verziji 10.1 iz listopada 2021.
Dodatne preporuke:
I ABC je kontraindiciran ako je alel HLA-B*57:01 pozitivan. Čak i kada je osoba HLA-B*57:01 negativna, treba provesti savjetovanje o reakciji preosjetljivosti. ABC treba koristiti s oprezom u bolesnika s povećanim kardiovaskularnim rizikom (> 10%).
II Jedna zajednička analiza 8 randomiziranih kliničkih pokusa pokazala je veće debljanje u osoba koje su započinjale liječenje INSTI, osobito BIC ili DTG u usporedbi s IP ili NNRTI. Debljanje je povezano i s primjenom TAF-a.
III u pojedinim je državama, TDF označen kao 245 mg, a ne 300 mg što označava količinu predlijeka (tenofovir dizoproksila), a ne fumaratne soli (tenofovir dizoproksil fumarat). Postoje različiti generički oblici tenofovir dizoproksila koji umjesto fumarata koriste soli fosfata, maleata ili sukcinata. Navedeni pripravci se mogu izmjenjivati. Pripravci koji sadrže TDF se mogu zamijeniti TAF-om, ako je dostupan. TAF se koristi u dozi od 10 mg kada se daje s lijekovima koji inhibiraju sustav P-gp i 25 mg kada se daju s lijekovima koji taj sustav ne inhibiraju. Odluku o tomu koristiti li TDF ili TAF ovisi o obilježjima bolesnika i dostupnosti lijekova. Zasad ima malo dugoročnih podataka o TAF-u. Ako kombinacija antiretrovirusnih lijekova ne uključuje buster, TAF i TDF imaju slične kratkoročne rizike bubrežnih nuspojava koje dovode do prekida liječenja i koštanih fraktura. TAF-u*** treba dati prednost**** u odnosu na TDF osobama koje: 1) imaju visok rizik razvoja kronične bubrežne bolesti, 2) uzimaju druge nefrotoksične lijekove ili su već imale toksičnost povezanu s TDF-om, 3) imaju osteoporozu/ progresivnu osteopeniju, visok skor FRAX ili rizične čimbenike i 4) su već imale patološke frakture. *** Malo je podataka o korištenju TAFa kada je eGFR manji od 30 ml/min. ****Radi se o mišljenju eksperata
IV RAL se može primijeniti 400 mg bid ili RAL 1200 mg (dvije tablete od 600 mg) qd. RAL qd se ne bi smio primjenjivati uz induktor sustava citokroma (npr. antituberkulotika ili antiepileptika) ili divalentnih kationa (npr. kalcij, magnezij, željezo), u tim slučajevima treba dati RAL bid.
V Zaraza HIV-om u kontekstu neuspjeha PrEP-a može biti povezana s mutacijama povezanih s rezistencijom HIV-a na pojedine antiretrovirusne lijekove. 3TC/DTG se može koristiti u ovom kontekstu samo ako nema dokumentirane rezistencije.
VI DOR nije djelotvoran prema HIV tipa 2. DOR nije pokazao neinferiornost u odnosu na INSTI. U slučaju virusološkog neuspjeha liečenja postoji rizik pojave rezistencije HIV-a. Prije početka primjene DOR-a nužno je znati rezultata testa genotipske rezistencije
VII EFV: ne preporuča se davati ako u anamnezi postoje pokušaji samoubojstva ili mentalna bolest; nije aktivan protiv sojeva HIV-2 i HIV-1 skupine O
VIII RPV nije djelotvoran prema HIV tipa 2.
IX Jedno istraživanje je pokazalo povećani rizik kardiovaskularnih događaja s kumulativnom primjenom DRV/r što nije potvrđeno u manjim istraživanjima
X Boosteri s RTV ili COBI imaju veći rizik interakcija.
Prema: European AIDS Clinical Society (EACS) Guidelines for the clinical management and treatment of HIV- infected adults. Version 11, Listopad 2021. Dostupno na https://www.eacsociety.org/guidelines/eacs-guidelines/
Tablica 2. Pojedine novine u smjernicama EACS v11.0 u pogledu antiretrovirusnog liječenja.
EVG, elvitegravir; ATV, atazanavir; DRV/b, darunavir/booster; RAL, raltegravir; ABC, abacavir; EFV, efavirenz; ART, antiretrovirusna terapija; DTG, dolutegravir; TAF, tenofovir alafenamide.
U smjernicama DHHS nalazimo kao preporučene kombinacije isključivo inhibitore integraze (tablica 3). Kombinacija dolutegravir + lamivudin u navedenim smjernicama je među kombinacijama izbora za početno liječenje.
Tablica 3. Smjernice DHHS za početno antiretrovirusno liječenje iz prosinca 2019.g.
BIC, biktegravir; ABC, abakavir; 3TC, lamivudin; DTG, dolutegravir; TAF, tenofovir alafenamide; FTC, emtricitabin; TDF, tenofovir dizoproksilfumarat; RAL, raltegravir; DOR, doravirin; RPV, rilpivirin; IP, inhibitor proteaze; DRV/c, darunavir/kobicistat; DRV/r, darunavir/ritonavir; ATV/c, atazanavir potpomognut kobicistatom; ATV/r, atazanavir potpomognut ritonavirom; EVG/c, elvitegravir potpomognut kobicistatom; EFV, efavirenz; bid, dvaput dnevno.
aTAF i TDF su dva oblika tenofovira. TAF ima manju koštanu i bubrežnu toksičnost od TDF-a, dok je TDF povezan s nižim vrijednostima lipida. Izbor između TAF-a i TDF-a ovisi o nuspojavama, cijeni i dostupnosti.
Napomena: Sljedeći lijekovi su koformulirani: ABC/3TC, ATV/c, BIC/TAF/FTC, DOR/TDF/3TC, DRV/c, DRV/c/TAF/FTC, DTG/3TC, DTG/ABC/3TC, EFV (400 mg ili 600 mg)/TDF/3TC, EFV/TDF/FTC, EVG/c/TAF/FTC, EVG/c/TDF/FTC, RPV/TAF/FTC, RPV/TDF/FTC, TAF/FTC, TDF/3TC i TDF/FTC.
Autor: prof. dr. sc. Josip Begovac, dr. med., Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, Klinka za infektivne bolesti “Dr. Fran Mihaljević”
Literatura:
(1) European AIDS Clinical Society (EACS) guidelines for the clinical management and treatment of HIV-infected adults. Version 11.0. Available at http://www.europeanaidsclinicalsociety.org.
(2) Department of Health and Human Services (DHHS). Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents December 2022. https://hivinfo.nih.gov/.
