Smjernice za antiretrovirusno liječenje 2020.

Posljednja verzija europskih smjernica za antiretrovirusno liječenje EACS-a (od engl. European AIDS Clinical Society), objavljena je krajem 2019.g. (verzija 10.0). Američke smjernice DHHS-a (od engl. Department of Health and Human Services) iz prosinca su 2019. g. Preporučene kombinacije za početno antiretrovirusno liječenje prema smjernicama EACS uključuju kombinacije antiretrovirusnih lijekova s inhibitorima integraze (raltegravir, dolutegravir i biktegravir), nenukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze (rilpivirin i doravirin) te inhibitor proteaze darunavir (potpomognut kobicistatom ili ritonavirom) (Tablica 1). Od kombinacija analoga nukleozida/tida spominju se različite soli tenofovir dizoproksila (TDX) ili tenofovir alafenamid (TAF) u kombinaciji s emtricitabinom ili lamivudinom. Osim kombinacija koje sadrže TDX ili TAF među preporučenim kombinacijama nalazimo abakavir + lamivudin, ali samo s dolutegravirom te lamivudin dolutegravir. Zanimljivo je da među preporučenim (engl. recommended) kombinacijama postoji kategorija
preferiranih (engl. preferred) kombinacija među kojima nalazimo samo kombinacije s inhhibitorima integraze, raltegravirom, dolutegravirom i biktegravirom. Smjernice su dijelom nedosljedne jer u prvoj rečenici teksta nalazimo da se u početnom liječenju treba dati prednost (engl. we favor) inhibitorima integraze s većom genskom barijerom (biktegravir ili dolutegravir).

U smjernicama se ne favorizira primjena lijekova u jednoj tableti, dapače spominju se recentna istraživanja koja su pokazala da jednodnevna primjena više tableta ima istu učinkovitost kao i jedna tableta. Dakle, glavna novina u odnosu na smjernice iz 2018.g. je uvrštenje kombinacije dolutegravir + lamivudin i kombinacija s doravirinom u preporučene kombinacije u početnom liječenju, no ima i drugih novina u odnosu na prethodne smjernice (tablica 2). Smjernice su sveobuhvatne i obuhvaćaju ne samo liječenje infekcije HIV-om s interakcijama antiretrovirusnih lijekova već i pristup različitim komorbiditetima (kardiovaskularnim, metaboličkim, bubrežnim, koštanim), koinfekcijama s virusima hepatitisa i liječenju oportunističkih infekcija.

Tablica 1. Smjernice EACS (verzija 10.0) za početno antiretrovirusno liječenje

Kombinacija lijekovaGlavni uvjetiDodatne preporuke (u fusnoti)
Preporučene kombinacije
2 NRTI + INSTI (PREFERIRANO)
ABC/3TC + DTG ABC/3TC/DTGHLA-B*57:01 negativan HBsAg negativanI (ABC: HLA-B*57:01, kardiovaskularni rizik)
TAF/FTC ili TDF/FTC ili TDF/3TC + DTG II (TDF: predlijekovi. bubrežna i koštana toksičnost, doziranje TAF-a) III Povećanje tjelesne težine.   Weight increase
TAF/FTC/BIC  
TAF/FTC ili TDF/FTC ili TDF/3TC + RAL qd ili bid II (TDF: predlijekovi. bubrežna i koštana toksičnost. doziranje TAF-a.) IV (RAL: doza)
1 NRTI + INSTI
DTG + 3TCHBsAg negativan HIV-VL < 500,000 kopija/mL, broj CD4 > 200 stanica/µL 
2 NRTI + NNRTI
TAF/FTC ili TDF/FTC ili TDF/3TC + DOR TDF/3TC/DOR II (TDF: predlijekovi. bubrežna i koštana toksičnost.doziranje TAF-a) V (DOR: HIV-2)
TAF/FTC ili TDF/FTC ili TDF/3TC + RPV TAF/FTC/RPV TDF/FTC/RPVBroj CD4 > 200 stanica/µL HIV-VL < 100,000 kopija/mL Ne uzimati s inhibitorima protonske pumpe. Uzimati s hranom.II (TDF: predlijekovi. bubrežna i koštana toksičnost, doziranje TAF-a) VI (RPV: HIV-2)
2 NRTI + IP/r ili IP/c
TAF/FTC ili TDF/FTC ili TDF/3TC + DRV/c ili DRV/r TAF/FTC/DRV/cUzimati s hranom.II (TDF: predlijekovi. bubrežna i koštana toksičnost, doziranje TAF-a) VII (DRV/r: kardiovaskularni rizik)

Zamjene za preporučene kombinacije 2 NRTI + INSTI
ABC/3TC + RAL qd ili bidHBsAg negativan HLA-B*57:01 negativanI (ABC: HLA-B*57:01, kardiovaskularni rizik) IV (RAL: doziranje)
TDF/FTC/EVG/c TAF/FTC/EVG/cUzimati s hranomII (TDF: predlijekovi. bubrežna i koštana toksičnost) VIII (EVG/c: u zatajenju bubrega)
2 NRTI + NNRTI
ABC/3TC +EFVHLA-B*57:01 negativan, HBsAg negativan HIV-VL < 100,000 kopija/mL Prije spavanja ili 2 sata prije jelaI  (ABC: HLA-B*57:01, kardiovaskularni rizik) IX (EFV: suicidalnost. HIV-2 ili HIV-1 skupina O)
TAF/FTC ili TDF/FTC ili TDF/3TC + EFV TDF/FTC/EFVPrije spavanja ili 2 sata prije jelaII (TDF: predlijekovi. bubrežna i koštana toksičnost, doziranje TAF-a) IX (EFV: suicidalnost. HIV-2 ili HIV-1 skupina O)
2 NRTI + IP
ABC/3TC + ATV/c ili ATV/rHLA-B*57:01 negativan, HBsAg negativan HIV-VL < 100,000 kopija/mL Ne uzimati s inhibitorima protonske pumpe. Uzimati s hranom.I  (ABC: HLA-B*57:01, kardiovaskularni rizik) X (ATV/b i renalna toksičnost)
ABC/3TC + DRV/c ili DRV/rHLA-B*57:01 negativan, HBsAg negativan Uzimati s hranomI (ABC: HLA-B*57:01,kardiovaskularni rizik) VII (DRV/r i kardiovaskularni rizik)
TAF/FTC ili TDF/FTC ili TDF/3TC + ATV/c ili ATV/rNe uzimati s inhibitorima protonske pumpe. Uzimati s hranom.II (TDF: predlijekovi. bubrežna i koštana toksičnost. TAF doziranje) X (ATV/b: bubrežna toksičnost)
Ostale kombinacije                                                                                                                                                          
RAL 400 mg bid + DRV/c ili DRV/rHBsAg negativan HIV-VL < 100,000 kopija/mL, broj CD4 > 200 stanica/µL Uzimati s hranomVII (DRV/r: kardiovaskularni rizik)

NRTI, nukleozidni/tidni inhibitor reverzne transkriptaze; INSTI, inhibitor integraze; ABC, abakavir; 3TC, lamivudin; DTG, dolutegravir; TAF, tenofovir alafenamide; FTC, emtricitabine; TDF, tenofovir dizoproksilfumarat; RAL, raltegravir; qd, jednom dnevno; bid, dva puta dnevno; NNRTI, nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze;  DOR, doravirin; RPV, rilpivirin; IP, inhibitor proteaze; IP/r, inhibitor proteaze potpomognut ritonavirom; IP/c, inhibitor protease potpomognut kobicistatom; DRV/c, darunavir/kobicistat; DRV/r, darunavir/ritonavir; EVG/c, elvitegravir potpomognut kobicistatom; EFV, efavirenz; ATV/c, atazanavir potpomognut kobicistatom; ATV/r, atazanavir potpomognut ritonavirom; ATV/b, atazanavir potpomognut busterom (kobicistatom ili ritonavirom);

Dodatne preporuke:

I ABC je kontraindiciran ako je alel HLA-B*57:01 pozitivan. Čak i kada je osoba HLA-B*57:01 negativna, treba provesti savjetovanje o reakciji preosjetljivosti. ABC treba koristiti s oprezom u bolesnika s povećanim kardiovaskularnim rizikom (> 20%).

II u pojedinim je državama, TDF  označen kao 245 mg, a ne 300 mg što označava količinu predlijeka (tenofovir dizoproksila), a ne fumaratne soli (tenofovir dizoproksil fumarat). Postoje različiti generički oblici TDF koji umjesto fumarata koriste soli fosfata, maleata ili sukcinata. Navedeni pripravci se mogu izmjenjivati. Pripravci koji sadrže TDF se mogu zamijeniti TAF-om, ako je dostupan. TAF se koristi u dozi od 10 mg kada se daje s lijekovima koji inhibiraju sustav P-gp i 25 mg kada se daju s lijekovima koji taj sustav ne inhibiraju. Odluku o tomu koristiti li TDF ili TAF ovisi o obilježjima bolesnika i dostupnosti lijekova. Zasad ima malo dugoročnih podataka o TAF-u. Ako kombinacija antiretrovirusnih lijekova ne uključuje buster, TAF i TDF imaju slične kratkoročne rizike bubrežnih nuspojava koje dovode do prekida liječenja i koštanih fraktura. TAF-u*** treba dati prednost**** u odnosu na TDF osobama koje: 1) imaju visok rizik razvoja kronične bubrežne bolesti, 2) uzimaju druge nefrotoksične lijekove ili su već imale toksičnost povezanu s TDF-om, 3) imaju osteoporozu/ progresivnu osteopeniju, visok skor FRAX ili rizične čimbenike i 4) su već imale patološke frakture. 
*** Malo je podataka o korištenju TAFa kada je eGFR manji od 30 ml/min. ****Radi se o mišljenju eksperata

III Dva su randomizirana kontrolirana klinička pokusa (iz Južnoafričke Republike i Kameruna) pokazala da je liječenje DTG-om u usporedbi s EFV-om dovelo do većeg dobitka tjelesne težine u prethodno neliječenih bolesnika kada je lijek kombiniran s TAF/FTC, TDF/FTC ili TDF/3TC. Učinak je bio izraženiji u žena koje su uzimale i DTG i TAF.

IV RAL se može primjeniti 400 mg bid ili RAL 1200 mg (dvije tablete od 600 mg) qd. RAL qd se ne bi smio primjenjivati uz induktor sustava citokroma (npr. antituberkulotika ili antiepileptika) ili divalentnih kationa (npr. kalcij, magnezij, željezo), u tim slučajevima treba dati RAL bid.

V DOR nije djelotvoran prema HIV tipa 2.

VI RPV nije djelotvoran prema HIV tipa 2.

VII Jedno istraživanje je pokazalo povećani rizik kardiovaskularnih događaja s kumulativnom primjenom DRV/r

VIII TDF/FTC/EVG/c se treba koristiti samo ako je eGFR ≥ 70 mL/min. Ne preporuča se započeti liječenje kombinacijom TDF/FTC/EVG/c ako je eGFR < 90 mL/min osim ako se ne radi o kombinaciji izbora za pojedinog bolesnika

IX EFV: ne preporuča se primjena u osoba koje su pokušale suicid niti u onih s mentalnim poremećajima; nije djelotvoran prema HIV tipa 2 niti prema HIV-1 skupini O.

X Potencijalna nefrotoksičnost s busteriranim ATV

Prema: European AIDS Clinical Society (EACS) Guidelines for the clinical management and treatment of HIV- infected adults. Version 10.0, November 2019. Dostupno na https://www.eacsociety.org/files/2019_guidelines-10.0_final.pdf

Tablica 2. Pojedine novine u smjernicama EACS v10.0 u pogledu antiretrovirusnog liječenja

Početno antiretrovirusno liječenje
Nove preporuke daju prednost primjeni nebusteriranih inhibitora integraze s visokom genskom barijerom prema rezistenciji (dolutegravir ili biktegravir) kao trećeg lijeka u osoba koje prethodno nisu liječene
Kombinacija dva analoga nukleozida/tida + doravirin je uključena u preporučene kombinacije
Kada postoji indikacija, TDF/3TC je pridodan kao bazična kombinacija analoga nukleozida/tida
Dvojna terapija dolutegravir + lamivudin je dodana u preporučene kombinacije
Primarna HIV-infekcija
U početnom liječenju, ako testiranje na rezistenciju nije dostupno, preporuča se inhibitor integraze s visokom genskom barijerom ili busterirani inhibitor proteaze
Zamjena (engl. switch) lijekova u virusološki uspješno liječenih bolesnika
Kombinacija dolutegravir + lamivudin je dodana
Kombinacija busteriranog darunavira i  rilpivirina je dodana
Monoterapija s busteriranim inhibitorom proteaze se ne preporuča
Postekspozicijska profilaksa
Tenofovir alafenamid/emtricitabin i raltegtavir primijenjen jednom dnevno su dodani
Predekspozicijska profilaksa
Tenofovir alafenamid/emtricitabin je dodan kao mogućnost profilakse za muškarce koji imaju spolne odnose s drugim muškarcima i za transrodne žene

U smjernicama DHHS nalazimo kao preporučene kombinacije isključivo inhibitore integraze (tablica 3). Zanimljivo je da je kombinacija dolutegravir + lamivudin u navedenim smjernicama među kombinacijama izbora za početno liječenje.

Tablica 3. Smjernice DHHS za početno antiretrovirusno liječenje iz prosinca 2019. godine

Kombinacije izbora za početno liječenje za većinu bolesnika
• BIC/TAF/FTC
• DTG/ABC/3TC- samo u osoba koje nemaju alel HLA-B*5701
• DTG + (TDF ili TAF a) + (FTC ili 3TC)
• RAL + (TDF ili TAF a) + (FTC ili 3TC)
• DTG + 3TC (osim u osoba s HIV1 RNA > 500 000 kopija/ml, onih koinficiranih virusom hepatitisa B te u osoba u kojih se čeka nalaz rezistencije HIV-a ili markeri hepatitisa B)
Kombinacije izbora u pojedinim situacijama
• EVG/c/(TAF ili TDF)a/FTC
• (DRV/c or DRV/r) + (TAF ili TDF) a  + (FTC ili 3TC) -od IP preferira se primjena busteriranog darunavira
• (ATV/c ili ATV/r) + (TAF ili TDF) a + (FTC ili 3TC)
• (DRV/c ili DRV/r) + ABC/3TC – samo u osoba koje nemaju alel HLA-B*5701
• DOR/TDF a/3TC ili DOR + TAFa FTC
• EFV 600 mg + TDF + (FTC ili 3TC) • EFV 400 mg/TDF/3TC • EFV 600 mg + TAF/FTC
• RPV/(TAF ili TDF)/FTC – samo u osoba s HIV RNA <100,000 kopija/mL i limfocita CD4+ >200 stanica/mm3
Kombinacije kada se ABC, TAF ili TDF ne mogu koristiti:
• DTG + 3TC (osim u osoba s HIV1 RNA > 500 000 kopija/ml, onih koinficiranih virusom hepatitisa B te u osoba u kojih se čeka nalaz rezistencije HIV-a ili markeri hepatitisa B)
• DRV/r + RAL – samo ako je HIV1-RNA < 100 000 u ml  i limfociti CD4+ > 200 u μL
• DRV/r + 3TC

BIC, biktegravir; ABC, abakavir; 3TC, lamivudin; DTG, dolutegravir; TAF, tenofovir alafenamide; FTC, emtricitabine; TDF, tenofovir dizoproksilfumarat; RAL, raltegravir; DOR, doravirin; RPV, rilpivirin; IP, inhibitor proteaze; DRV/c, darunavir/kobicistat; DRV/r, darunavir/ritonavir; ATV/c, atazanavir potpomognut kobicistatom; ATV/r, atazanavir potpomognut ritonavirom;  EVG/c, elvitegravir potpomognut kobicistatom; EFV, efavirenz;

aTAF i TDF su dva oblika tenofovira. TAF ima manju koštanu i bubrežnu toksičnost od TDF-a, dok je TDF povezan s nižim vrijednostima lipida. Izbor između TAF-a i TDF-a ovisi o nuspojavama, cijeni i dostupnosti.

Napomena:
Sljedeći lijekovi su koformulirani: ABC/3TC, ATV/c, BIC/TAF/FTC, DOR/TDF/3TC, DRV/c, DRV/c/TAF/FTC, DTG/3TC, DTG/ABC/3TC, EFV (400 mg ili 600 mg)/TDF/3TC, EFV/TDF/FTC, EVG/c/TAF/FTC, EVG/c/TDF/FTC, RPV/TAF/FTC, RPV/TDF/FTC, TAF/FTC, TDF/3TC i TDF/FTC.

Autor: Prof.dr.sc. Josip Begovac, dr.med., Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, Klinika za infektivne bolesti ‘Dr. Fran Mihaljević’

Izvor: HIVhep Godišnjak za zdravstvene djelatnike, Izdanje 2020. 


U partnerstvu sa: