PrEP i spolno prenosive infekcije: sažetak istraživanja

Pojavile su se brige da predekspozicijska profilaksa (PrEP) može pridonijeti ili dovesti do nove epidemije spolno prenosivih infekcija (SPI) osim HIV-a.

Ni jedna druga spolno prenosiva infekcija nije usporediva s HIV-om što se tiče neizlječivosti i smrtnosti ako se zaražena osoba ne liječi. Ipak, druge SPI mogu izazvati ozbiljne zdravstvene posljedice. Bakterijske SPI – gonoreja, sifilis, klamidija i klamidijska superbakterija, llymphogranuloma venereum (LGV), kao i druge vrste infekcija kao što su mikoplazma te trihomonijaza –
obično se lako liječe, ali mogu imati ozbiljne posljedice ako se ne liječe. Sifilis može imati ozbiljne simptome i u ranijim stadijima, a rezistentnost gonoreje na terapiju također je potrebno uzeti u obzir.

Virusne SPI uključuju herpes, genitalne bradavice te hepatitis B i C – zadnje dvije s vremenom mogu izazvati fatalnu bolest jetre ako se ne tretiraju. Humani papilomavirus može uzrokovati cervikalni, analni, kao i rak usne šupljine. Ostatak ovog sažetka bit će usmjeren na gonoreju, klamidiju i sifilis, jer ove tri infekcije bilježe značajan porast u posljednjim godinama.

Pitanja na koja želimo odgovoriti ovim sažetkom su:

  • Do koje mjere SPI zapravo rastu u posljednjim godinama?
  • Zahvaća li porast STI samo gej muškarce, pogotovo s obzirom na dostupnost PrEP-a?
  • Koreliraju li porasti SPI s ostalim promjenama ponašanja, poput rjeđeg korištenja kondoma, “seroadaptivnih” ponašanja poput sortiranja u iste serološke grupe (preferencija partnera koje su istog HIV statusa), ili sero-pozicije (odluka o ulogama u seksu ovisno o HIV statusu)?
  • Vodi li PrEP izravno do porasta SPI? Je li porast uzrokovan češćim testiranjem na SPI?
  • Može li povećani broj testiranja i terapije za SPI zapravo smanjiti SPI? Postoje li dokazi događa li se već ovo i ako ne, zašto ne?

SPI epidemiologija – povijest

Nema sumnje da su bakterijske SPI, posebno u MSM populaciji, u porastu od 1990-ih kada su kondomi bili jedina zaštita od HIV-a te je strah od HIV-a popularizirao njihovo korištenje. Ipak, važno je staviti i druge poraste u
povijesni kontekst. Jesu li SPI sada na povijesno visokoj razini?

Gonoreja

Gonoreja i sifilis u Ujedinjenom Kraljevstvu prate se već puno stoljeće. U 2017. i 2018., bilo je oko 45 000 slučajeva, te 56 000 respektivno za navedene godine. Časopis Public Health England objavio je da su to bile najviše brojke od 1986., ali zabilježene su i veće brojke u prošlosti, između 1928. i 1930. Kroz tridesete je bilo oko 40 000 slučajeva godišnje, tijekom Drugog Svjetskog rata pale su za 20%, a zatim su porasle na 54 000 u 1946. kada su se vojnici vratili sa fronte.

Antibiotici su spustili brojke na 20 000 tijekom pedesetih, a za 10 000 su porasle opet tijekom sedamdesetih, s rekordno visokim brojem od 64 000 novoinficiranih godišnje između 1973. i 1977. Nakon toga, brojevi su padali do perioda između 1993. i 1995., kada je bilo oko 10 000 slučajeva godišnje.

Uvođenjem antiretrovirusne terapije za HIV, broj dijagnoza opet je počeo rasti. U periodu između 2004. i 2010., dijagnoza je bilo ispod 20 000 godišnje, nakon čega su se ovi brojevi udvostručili. 2017. UK bilježi oko 44 700 slučajeva, što je porast od 22% s obzirom na prethodnu godinu te 8%-tni porast s obzirom na 2015.

U SAD-u, slučajevi gonoreje bilježe se od 1941., kada je prevalencija bila oko 140 slučajeva na 100 000 stanovnika (0,14%). Kao i u Engleskoj, dogodio se porast slučajeva spolno prenosivih infekcija nakon rata, s nacionalnom prevalencijom od 0,3% u 1946., s duljim i višim vrhuncem u sedamdesetima – 0,5%. U devedesetima postižu rekordno nizak broj novih infekcija, ali od 2011. su se brojke također udvostručile, do 0,2%.

Gonoreja je prilagodljivi organizam koji ima kapacitet zaobići mehanizme lijekova (o rezistenciji se kasnije razgovara u tekstu). Dodatno, dijagnoze nisu samo osjetljive na broj odrađenih testova, već i na testirane dijelove tijela. Engleska ima bolje podatke nego većina europskih zemalja za rektalne briseve, međutim ne uzima uvijek oralne briseve, što je također važno potencijalno područje infekcije.

Sifilis

Povijest sifilisa nešto je jednostavnija jer sifilis ne razvija često antibiotsku rezistenciju te se može dijagnosticirati putem krvi, a ti se testovi redovitije provode. Između 1930. i 1945., u Engleskoj je bilo između 8000 i 16 000 slučajeva godišnje, s 1946. kao godinom vrhunca, s preko 20 000 dijagnoza. Otkrićem penicilina broj infekcija pada na 700-800 u kasnim pedesetima, prije ponovnog rasta na 3 000 slučajeva godišnje u kasnim sedamdesetima.
Omjer muškaraca spram žena rastao je kroz šezdesete i sedamdesete, implicirajući da je važan put prijenosa s muškarca na muškarca. Infekcije u SAD-u pratile su iste trendove.

Broj novih slučajeva pada na povijesno niskih 280 u 1995.,neposredno prije kombinirane terapije za HIV, a trećina oboljelih muškaraca bili su gej muškarci. Novih infekcija bilo je dvostruko više 2001., i to je bila prva godina kada su gej muškarci činili više od 50% zaraženih muškaraca. Od tad, slučajeva ima šesterostruko više, preko 6000, među gej muškarcima povećanje je desetostruko, a porast među ženama bio je samo 75%. Sifilis je sada 18 puta češći kod muškaraca nego kod žena.



Epidemiologija ostalih SPI

Ostale spolno prenosive bolesti rjeđe su bilježene. Klamidija ima veću prevalenciju kod žena nego kod muškaraca, i kao SPI koja je asimptomatska u 50% slučajeva kod muškaraca te u 75% slučajeva kod žena, dijagnoze mogu biti značajno više pod utjecajem broja ljudi koji se testiraju, nego prave incidencije. Broj slučajeva klamidije kod muškaraca porastao je za 15% u posljednjih deset godina, iako, uspoređujući s porastom gonoreje od 224% te porastom sifilisa od 183% (oboje kod gej muškaraca) njezin je porast zanemariv.

LGV je uzrokovan varijantom klamidije koja je evoluirala, i može uzrokovati neugodne dugotrajne komplikacije. UK je imala preko 40% slučajeva LGV infekcija, od čega su dvije trećine bile su zabilježene u Londonu. LGV je bio iznimno rijedak do 2003. kada je izbio u Nizozemskoj, s prvim slučajevima u UK u 2004. 2016. godine bilo je 919 slučajeva, nešto niže nego prijašnjih godina.

Dijagnoze većine virusnih SPI nisu porasle, za razliku od onih bakterijskih. Prve dijagnoze genitalnog herpesa porasle su za 11% u posljednjih 10 godina te ostaju konstantne u posljednjih 6 godina s 32 000 slučajeva godišnje.

Dijagnoze genitalnih bradavica uzrokovanih HPV-om smanjile su se za 28% između 2008. i 2017., sa 78 000 na 59 000. Ovaj pad, zabilježen i kod muškaraca i kod žena, pripisuje se cjepivima za adolescentice u 2008., te “imunošću krda” među muškim partnerima. Pad nije zabilježen kod gej muškaraca, kojima se preporuča da pitaju za cjepivo protiv HPV-a. Od 2018., cjepivo u UK preporučuje se i adolescentima.

Dok 180 000 osoba u UK, ili 1 na 366 pripadnika opće populacije ima kroničnu hepatitis B infekciju (HBV), većina slučajeva prenesena je u kontaktu s nekim iz inozemstva ili prije više godina. Nove infekcije vrlo su
rijetke zbog dostupnog cjepiva. Zabilježeno je samo 445 akutnih, ili suspektnih akutnih slučajeva HBV-a u 2017., odnosno 1 na 125 000 pripadnika opće populacije. Iako je u padu, incidencija je dvostruko veća u Londonu. 55% slučajeva pripisuje se heteroseksualnom kontaktu, 15% MSM kontaktom, s nepoznatom rutom drugih infekcija.

Procijenjena prevalencija kroničnog HCV-a približno je ista kao i kod HBV-a, s 210 000 slučajeva, tj. 1 na 314 osoba. U suprotnosti s HBV-om, najčešće se prenese razmjenom igala. Vrlo je čest kod trenutnih ili bivših intravenoznih korisnika droga u UK, sa stabilnom prevalencijom od oko 50% u ovoj populaciji, od kojih 70% ne zna za svoju infekciju.

HCV se također prenosi i spolnim putem, a istraživanje u 2013. godini govori o tome da 1,2% HIV- i 7,7% HIV+ u Londonu imaju HCV. Globalna metaanaliza studija gej muškaraca između 1984. i 2012. govori o tome da je godišnja incidencija hepatitisa C kod muškaraca koji žive s HIV-om oko 0,53 – ili drugim riječima, incidencija HCV-a kod gej muškaraca koji žive s HIV-om u istom je redu veličine kao i incidencija HCV-a kod muškaraca nemaju HIV (što je studija u 2012. u UK procijenila da je 0,43% godišnje).

Nedavno, studije provedene u nekoliko europskih gradova pronašle su incidenciju hepatitisa C koja je jednaka ili veća od incidencije HIV-a, nego kod muškaraca koji žive s HIV-om. U Lyonu 45%, a u Londonu 40% muškaraca s novim infekcijama hepatitisa bilo je HIV-. Od njih, 67% u Lyonu, te 81% u Londonu, bili su na PrEP-u ili su ga koristili tijekom prethodne godine.

Druge SPI izazvale su značajnu zabrinutost u postAIDS eri, posebno kod MSM muškaraca, konkretno mikoplazma, te infekcije grla poput šigeloze.

Sifilis i gonoreja kod gej muškaraca

Od čestih SPI, jedino sifilis i gonoreja (uz HIV) pokazale su značajnu koncentraciju kod gej muškaraca. U 2001., NAM aidsmap već je ukazivao na zabrinjavajuće slučajeve sifilisa kod gej muškaraca koji su bili bilježeni
prethodne dvije godine, u usporedbi s njih nekoliko u srednjim devedesetima.

U Engleskoj, proporcija slučajeva sifilisa kod muškaraca porasla je s 58% u 2006., na 85% u 2014. Slično tome, udio muškaraca zaraženih gonorejom porastao je s 27% u 2008. na 70% u 2015.

Ovo znači da, čak i u populaciji osoba koje posjećuju klinike za SPI, gej i biseksualni muškarci imaju 17 puta veću vjerojatnost šanse da će imati sifilis od heteroseksualnih muškaraca, te šest puta veću vjerojatnost da će imati gonoreju. Suprotno tome, iako je došlo do porasta u proporciji gej muškaraca za ostale SPI, i dalje čine manjinu slučajeva te je porast blag. Između 2006. i 2015., proporcija gej muškaraca koji imaju genitalni herpes porasla je s 5% na 10%, kao i genitalne bradavice, a proporcija klamidije porasla je s 4% na 20%.

U SAD-u, procijenjena incidencija gonoreje u gej muškaraca bila je 5% u 2017. – otprilike 25 puta više od incidencije u općoj populaciji, iako postoji razlika ovisno o geografskom području. Na zapadnoj obali i New Yorku, koncentracija među gej muškarcima znatno je veća nego
na jugu. U terminima apsolutnih brojeva, čak je bilo i manje slučajeva gonoreje kod muškaraca nego kod žena do 2012., kada su slučajevi muškaraca prestigli one kod žena. Kod gej muškaraca, blagi trend porasta primjećen je kod slučajeva gonoreje te ubrzava od 2013., i danas zadržava trend porasta.

Praćenje u ostatku zapadne Europe nesistematizirano je, nepotpuno i teže usporedivo između zemalja. Ipak, uzorak sličan onome u UK primjećen je kod najvećih zemalja. Primjerice, gotovo da i nije bilo zabilježenih slučajeva sifilisa u izvještajima u UK, Njemačkoj i Francuskoj u 1998., a u 2001. bilo je 370 slučajeva u UK, 420 u Njemačkoj, 200 u Francuskoj, a u 2008., posljednjoj godini kada su rađene usporedive statistike kod gej muškaraca, slučajevi su se popeli na sljedeće brojeve: 1600 u UK, 1500 u Njemačkoj i 500 u Francuskoj (gdje je izvještavanje nepotpuno). Do 2016., ECDC je izvijestio o 6470 ukupnih slučajeva (ne samo kod gej muškaraca) u UK, 7175 u Njemačkoj te 1742 u Francuskoj. ECDC je procijenio da 66% zaraženih jesu gej muškarci. Točka infleksije od koje se bilježi porast u zapadnoj Europi je između 2012. i 2015., a porast se smanjivao u 2016., posljednjoj zabilježenoj godini.

Rezistencija gonoreje

Rezistencija gonoreje izaziva značajnu brigu i mogla bi biti jedan od najvećih zdravstvenih rizika u prevalenciji SPI. Neisseria gonorrhoeae bakterija lako postaje otporna na antibiotik. U početku je bila liječena sulfonamidima, a potom penicilinom u 40-ima te je do danas postala
progresivno otporna na ta sredstva, a potom i na tetraciklin i ciprofloksacin, koji su ih zamijenili.

Dok je proporcija gonoreje otporne na ciprofloksacin u UK porasla na 50% kod gej muškaraca, te 20% kod heteroseksualaca, dogodila se promjena u klasi antibiotika te su došli – cefalosporini. Jedini lijek iz te klase, cefiksim, koristi se kao prvi lijek za gonoreju počevši od 2006.

Ipak, proporcija gonoreje otporne na cefiksim značajno je porasla kod gej muškaraca s 5% u 2008. na 31% u 2010. Posljedično, preporučena terapija promijenila se na dvostruku kombiniranu terapiju. Ova kombinacija
uključivala je drugi cefalosporin, ceftriakson i azotrimicin. Naglašavajući da je ovo jedini potvrđeni režim za gonoreju, i čuvajući od prekomjernog korištenja terapije, pozitivni rezultati bilježeni su u SAD-u (gdje su stope otpornosti na ceftriakson pale desetostruko između 2011. i 2014.) te u
Europi, gdje su se slučajevi otpornosti prepolovili između 2011. i 2014. Nema zabilježenih slučajeva gonoreje otporne na ceftriakson u Europi u 2016., za razliku od 2013., kada ih je bilo 7.

Liječnici su se, doduše, suočili s novim problemom – do 3% pacijenata bilo je alergično na ceftriakson. Kako bi se sačuvala aktivnost azitromicina, 2019 British Association for Sexual Health and HIV guidelines vratile su preporučenu terapiju na ceftriakson. Trenutno, slučajevi gonoreje otporne na ceftriakson su rijetke, ali visoke stope otpornosti u južnoj i jugoistočnoj Aziji dovele su do predviđanja da je i porast otpornosti u Europi moguć; treba spomenuti da su prvi slučajevi gonoreje otporne na više lijekova primjećeni u UK kod heteroseksualnih muškaraca koji su se njome zarazili u jugoistočnoj Aziji.

Zaključak: trendovi u epidemiologiji SPI

  • Iznimni period za epidemiologiju SPI u UK i u svijetu bile su devedesete, kada je strah od HIV-a doveo do razvoja navika sigurnog spolnog odnosa te posljedično, povijesno niskih stopa dijagnoza SPI.
  • Dijagnoze SPI od tada su porasle, što je počelo znatno prije uvođenja PrEPa.
  • U posljednjim godinama, dijagnoze triju SPI – HPV/genitalne bradavice (zbog cjepiva), hepatitis B (zbog cjepiva i terapije), te HIV (zbog više razloga) pada, a ostale SPI rastu
  • Rast bakterijskih SPI, gonoreje i sifilisa, posebno su obilježeni, te su te dvije bakterijske SPI najviše koncentrirane kod MSM muškaraca
  • U Europi, slučajevi sifilisa, kojih je preko 80% kod MSM muškaraca, porasli su za 50% u 2020., a slučajevi gonoreje, od kojih su dvije trećine MSM muškarci, su se i više nego udvostručili, od 35 000 na 80 000 godišnje.
  • Dalje u tekstu istražit ćemo razloge za navedene činjenice, i koliko PrEP može objasniti porast u zadnjim godinama

Promjena ponašanja i korištenje kondoma

Složit ćemo se s činjenicom da je postepeni, dugoročni pad u korištenju kondoma još od visoke stope AIDS-a prvi i jedan od najvažnijih razloga porasta SPI u nedavnim godinama. Ankete pokazuju da je porast učestalosti
nezaštićenog spolnog odnosa počeo odmah, uvođenjem kombinirane terapije za HIV koja je smanjila mortalitet od AIDS-a u kasnim devedesetima.

Iako nije moguće izravno uspoređivati dvije različite ankete (zbog svojstava sudionika), GMSS (Gay Men’s Sex Surveys) u UK jedan je od najduljih longitudinalnih izvora podataka koji se bave rizičnim ponašanjima MSM muškaraca u svijetu.

Počevši u 1993., većina anketa je ili pitalo sve sudionike jesu li imali nezaštićeni analni seks tijekom godine, ili su pitale samo muškarce koji su to već bili rekli prije (GMSS koristi vrlo strogu definiciju spolnog odnosa bez kondoma – dovoljan je jedan slučaj u prethodnoj godini, neovisno o stvarnom ili percipiranom HIV statusu partnera, njihovoj viremiji, i njihovom statusu veze).

U periodu od 1993. do 1997., otprilike 33% sudionika odgovorilo je da su imali bar jednu situaciju nezaštićenog analnog spolnog odnosa tijekom godine. Od 1998. – kada je antiretrovirusna terapija postala široko dostupna – do 2007., proporcija se povećala na oko 42%. Od tad, ankete su bile rjeđe, a u 2008., radilo se o 54% slučajeva te u 2014 o 64% slučajeva.

Drugim riječima, sve do 1997., trećina gej muškaraca NIJE konzistentno koristilo kondome, a do 2014., samo ih je trećina koristila kondome konzistentno. Nekih godina, pitanje je bilo imaju li muškarci koji prakticiraju analne odnose zapravo iskustvo nezaštićenog analnog spolnog odnosa, što isključuje muškarce koji ne prakticiraju analne spolne odnose, stoga su ti brojevi veći. Ovo pitanje prvi put je postavljeno 1998, kada je proporcija bila 47%. Proporcija je bila 59% u 2001, a u anketama do 2010, vrijednost se kretala oko 50%. Do sljedeće ankete objavljene u 2014, vrijednost je iznosila 76%. Kada razgovaramo o kondomima i je li pad njihovog korištenja izvorni uzrok porasta SPI (isključujući HIV), važno je znati da kondomi nisu jednako učinkoviti u
prevenciji drugih SPI.

Primjerice, studija samoprocjene korištenja kondoma kod 929 sudionika u pet američkih klinika za testiranje u 2010. izvijestila je da je konzistentno i ispravno korištenje kondoma (bez pucanja, skliznuća, curenja, stavljanja prije prve penetracije, ili skidanja prije posljednjeg povlačenja) smanjilo bakterijske spolno prenosive infekcije za 60% – značajno niže od smanjenja za 70 – 90% kod HIV-a.

Ovo se događa jer se ne prenose sve SPI genitalnim kontaktom. Do 2020., studije su pokazivale vrlo visoku proporciju infekcija gonoreje kod gej muškaraca u području grla, često bez simptoma, koje se prenose oralnim seksom. Daljnja istraživanja ovo su potvrdila. Slično tome, procjene proporcija sifilisa kod gej muškaraca koje se prenose oralnim seksom ili poljupcem su između 33 i 50%.

Drugim riječima, sve i da je moguće, rutinsko korištenje kondoma ne bi imalo očekivani utjecaj protiv spolno prenosivih bolesti kakav bi imalo kod HIV-a.

Sortiranje prema serološkom statusu

Korištenje kondoma nikad nije bila jedina mjera koja se koristila protiv infekcije HIV-om, pogotovo kod gej muškaraca. Kako je korištenje kondoma sve rjeđe, još i prije uvođenja biomedicinskih efekata, osobe koje su živjele s HIV-om ili su bile u riziku od infekcije HIV-om prakticirale su tzv. seroadaptivna ponašanja kojima su htjele smanjiti rizik od spolnog odnosa bez kondoma. Grupiranje po serološkom statusu (spolni odnosi prema HIV statusu) bio je veliki bihevioralni fenomen u 2000-ima. Od 2001. pa nadalje, u San Franciscu, dok je nezaštićeni spolni odnos povećao broj HIV-pozitivnih muškaraca te je ostao stabilan kod HIV-negativnih muškaraca, dogodio se oštri pad u izviještenim nezaštićenim spolnim odnosima između muškaraca različitog serološkog statusa. Ovaj trend posebno je zabilježen kod muškaraca koji žive s HIV-om, kod kojih spolni odnos bez kondoma s
HIV-negativnim muškarcima pada za dvije trećine. Slični trendovi primijećeni su i u ostalim anketama, uključujući HIV-pozitivne žene.

Trend je bio vođen HIV-pozitivnim osobama jer je njihov status bio siguran. Za ostale, ovo nije bio sasvim siguran način ponašanja. Mnogo osoba oslanjalo se na “pretpostavljanje” HIV-statusa svojih partnera – proces koji je doveo do povećanja stigme među osobama za koje se činilo da imaju HIV.

Metaanaliza grupiranja po serološkom statusu pokazala je da su HIV negativne osobe u dvostruko većem riziku da će dobiti HIV od osoba koje nisu pribjegavale toj strategiji, to je bilo najmanje učinkovito seroadaptivno
ponašanje. Studija iz New Yorka, primjerice, navodi da je danas PrEP najkorisnija strategija za borbu protiv HIV-a, ispred U=U i značajno ispred grupiranja po serološkom statusu (o čemu nisu bili pitani).

Ovoj promjeni percepcije najbržeg puta prevencije HIV-a pridružilo se značajno smanjenje seksualne anksioznosti među muškarcima koji su na PrEP-u i opuštenost vezana za ponašanje serološkog grupiranja.

Važnost mreža

Činjenica da su, još jednom, gej muškarci spremni stupati u odnose različitog serološkog statusa značajno pridonosi porastu SPI u posljednjim godinama.

Jedno od uvjeravajućih objašnjenja zašto su stope HIV-a vrlo visoke u specifičnim populacijama poput crnih gej muškaraca u SAD-u i afričkih migranata u Europi – unatoč sličnim ili rjeđim rizičnim ponašanjima sugrađana, jest da rasizam i kulturološka izolacija znače da je populacija ograničena na spolne odnose jedino s pripadnicima svoje manjinske skupine. Ovo stvara usku mrežu u kojoj je najviše seksualno aktivna populacija povezana s drugim ljudima – uključujući osobe koje žive s HIV-om i ostalim spolno prenosivim infekcijama.

Drugi slučaj moći mreža činjenica je da Island, od svih zemalja, ima najveću stopu klamidije na svijetu, zbog često asimptomatskih slučajeva koji kruže u maloj i relativno izoliranoj populaciji zemlje. Grupiranje po serološkom statusu također ima sličan efekt SPI u gej muškaraca. HIV-pozitivna populacija čini samo 10% negativne populacije, ali bilježi iznimno visoku
stopu nezaštićenih spolnih odnosa. Ovo je dovelo do toliko visoke koncentracije SPI kod HIV-pozitivnih gej muškaraca da su neke infekcije poput LGV i spolno prenosivog hepatitisa C zabilježene gotovo isključivo kod HIV-pozitivnih muškaraca.

Ipak, čim se ponašanje serološkog grupiranja prorijedilo,
veći broj infekcija poput hepatitisa C javio se i kod HIVnegativnih muškaraca.

Zaključak: SPI i promjena ponašanja

Porast SPI nakon povijesno niske stope kod pojave HIV-a vjerojatno je bio neizbježan, a razlozi za to ne iznenađuju. Porast je počeo početkom milenija, kada je dostupnost antiretrovirusne terapije počela smanjivati strah od posljedica. Sve se ubrzalo 2013.-2014., kada je spoznaja o učinkovitosti PrEP-a kao prevencije protiv HIV-a počela osvještavati rizične populacije.

Pitanja koja je važno pitati su:

  • Je li rast objašnjiv povijesnim oporavkom od dana HIV-a?
  • Je li PrEP kao mjera prevencije imala uzročni efekt na održavanje, a možda i rast SPI?
  • Ako da, je li ovaj fenomen uzrokovan nezaštićenim odnosima, i povećanom sklonošću spolnih odnosa sa partnerima različitog serološkog statusa? Jesu li uključeni i drugi faktori?
  • Konkretno, je li porast broja i čestine testova na HIV i, uz njih, testova za SPI, imao ovdje ulogu? Vidimo li više SPI jer ih više tražimo?
  • Ako je tako, je li PrEP i svijest o hitnom tretmanu za HIV u pozadini porasta testiranja za SPI, mogu li imati dobar učinak na incidenciju SPI? Postoje li naznake da bi se ovo moglo dogoditi?

Dovodi li korištenje PrEP-a do više SPI?

Epidemiološki nije jasno dovodi li PrEP do porasta broja spolno prenosivih infekcija, ili osobe koje su u većem riziku pokazuju veću sklonost korištenju PrEP-a.

Osobe koje se uključuju u PrEP studije imaju porast SPI nakon početka korištenja. Drugi nemaju nikav porast. U nekima, porast SPI je prethodio uključenju u PrEP, predlažući da su dijagnoze bile motivatori osobe da započinju terapiju.

Osobe koje su u PrEP studijima imaju visoku stopu SPI. Proporcija sudionika s bakterijskim SPI tijekom redovnog pregleda bila je 43% u studiji Ipergay, i 57% u studiji PROUD. U studiji DISCOVER, godišnja incidencija bakterijskih SPI skoro je 100% – ovo ne znači da su sve osobe u studiji dobile SPI, ali to znači da je godišnji broj SPI gotovo izjednačen s brojem osoba u studiji.

Ipak, samo jedna od ovih studija, i to PROUD, detektirala je je li PrEP utjecao na bihevioralne promjene rizičnih ponašanja, uspoređujući sudionike koji su znali da uzimaju PrEP s onima koji nisu. Proporcija dijagnoza SPI tijekom redovnog pregleda bila je 57% za sudionike koji su odmah počeli s PrEP-om, a 50% za one koji su ga počeli godinu dana kasnije. Ova razlika nije statistički značajna, i nije bilo značajne razlike kod pojedinih SPI.

Metaanaliza PrEP studija i drugih programa u 2019. izvještava da je prosječna godišnja stopa bakterijskih SPI među MSM muškarcima 84% kod PrEP studija najviše kvalitete – specifično, 42% za klamidiju, 40% za gonoreju i 9,5% za sifilis.

Promatrajući prethodne studije o odnosu između PrEP-a i SPI, prva metaanaliza koja uspoređuje SPI kod gej muškaraca na PrEP-u i studija o gej muškarcima koji nisu na PrEP-u izazvala je značajne brige znanstvenika, kada su istraživači izvijestili da muškarci na PrEP-u imaju 25 puta veću vjerojatnost infekcije gonorejom i 47 puta veću vjerojatnost infekcije sifilisom nego muškarci koji nisu na PrEP-u.

Ipak, sami autori komentiraju – PrEP studije uključuju MSM koji prakticiraju visokorizična ponašanja, dok MSM studije za MSM-ove koji nisu na PrEP-u imaju različita temeljna ponašanja. Također, studije se razlikuju u populacijama koje su uključivale, koliko često su ih testirale te koje su testove koristile.

Studija bazirana na podacima iz Seattlea iz 2014. i 2016. pokazuje da se stopa klamidije nije mijenjala za muškarce koji počinju PrEP, stopa sifilisa i gonoreje porasla je u godini prije početka PrEP-a, a stopa gonoreje nije dalje
rasla ulaskom u PrEP program. Stopa sifilisa je pala. U ožujku 2018., metaanaliza osam PrEP studija izvijestila je da je rizik dobivanja SPI porastao za 25% u prvih šest mjeseci uzimanja PrEP-a, rizik rektalne SPI za 39%, a rektalne klamidije 59%. Postoje podaci o porastu većem od navedenih, sa SPI koje rastu za 47% u prvih 6 mjeseci početka PrEP-a.

Metaanalize uprosječuju individualna svojstva studija, a postoji njihov veliki varijabilitet. Od osam studija, jedna je bilježila pad od 60% SPI, iako je ovo bila najmanja studija i nije bila statistički značajna. Tri nisu bilježile nikakvu promjenu, a dvije su bilježile rast (35% i 39%), koje same po sebi isto nisu bile statistički značajne. Jedna studija bilježila je porast SPI u prvih 6 mjeseci, a pad, gotovo na početnu razinu, u sljedećih 6 mjeseci.

Ovo znači da dvije od osam studija bilježe sustavno statistički značajan rast SPI od početne razine do razine na pregledima. Jedna od studija je Kaiser Permanente, bavila se PrEP-om u sjevernoj Kaliforniji, i bilježila je porast od 48% SPI nakon početka PrEP-a. To je najdulja i druga najveća studija, s 972 sudionika, što znači da je imala najveću statističku težinu.

Druga studija bila je potpuni outlier. U njoj, Vic-PREP studiji u Australiji, SPI su se utrostručile nakon uvođenja PrEP-a (198% porasta).

Zanimljivo je da je ovaj porast bilježen u Australiji. Istraživači su sami usmjerili pažnju na do sad neviđeno uključivanje u PrEP programe. Australija sada ima veću proporciju MSM populacije na PrEP-u nego bilo koja druga zemlja te je bilježila paralelni pad broja novih HIV infekcija. Također je bilježila i porast nezaštićenih spolnih odnosa otkad je uveden PrEP, čak i kod MSM-a koji nisu na PrEP-u.

Američka studija mjerila je SPI kod muškaraca prije, tijekom i poslije njihovog vremena na PrEP-u.

Studija je pokazala da je broj nezaštićenih spolnih odnosa bio utrostručen tijekom njihovog vremena na PrEP-u, proporcija dijagnosticiranih rektalnih SPI porasla je od 7% na 10% tijekom PrEP-a te je opet pala na 2% nakon kraja programa. Autor komentira da ova studija pokazuje vezu, ali ne i uzročnost. On kaže – muškarci su na PrEP-u kada ulaze u situaciju visokog rizika te ga prekidaju kada više nisu u riziku.

Porast SPI značajno se razlikuje kod pojedinaca koji počinju s PrEP-om. Primjer dolazi s PrEPX studijom u Victoriji u Australiji, studiji nasljednici Vic-PrEP studije. Kod osoba koje su počele s PrEP-om prvi put, godišnja incidencija SPI u ovoj studiji porasla je za 71%, od 69,5 dijagnoza na 100 ljudi godišnje, na 98,4 dijagnoza na 100 ljudi godinu dana kasnije. Ipak, 52% nije imalo SPI tijekom te godine, a porast SPI dogodio se kod 25% koji su imali dvije ili više SPI, dakle kod njih je bilo koncentrirano više od 76% studija, uključujući 13% koje su imale tri ili više infekcija, dakle sve skupa 53%.

Mehanizam za porast SPI koje su bilježene očito nije u padu korištenja kondoma, barem kod osoba koje koriste PrEP, već u porastu broja partnera. U PrEPX studiji, nije bilo statistički značajne razlike u navikama korištenja kondoma, ni s povremenim, ni s redovitim partnerima. Relativni nedostatak važnosti korištenja kondoma vjerojatno je pripisan tome da je korištenje kondoma ionako rijetko kod onih koji su uključeni u program. Broj partnera s kojima osobe prakticiraju receptivni analni seks bio je značajniji nego navike korištenja kondoma. Uspoređujući s ljudima koji imaju pet takvih partnera u posljednjih 6 mjeseci, osobe koje su imale između 11 i 20 partnera imale su 91% veću vjerojatnost dobiti neku SPI, a osobe s 21 do 50 partnera, 117% veću vjerojatnost.

Jesu li SPI češće zbog više testiranja?

Porast broja testiranja također je važan faktor kod primijećenog porasta SPI. Ovo se tiče osoba koje primaju PrEP kao i šire populacije. Porast se ne tiče samo općenito većeg broja provedenih testiranja, već i primjerenog testiranja za sve prikladne dijelove tijela osoba koje nemaju simptome.

Više testiranja, pogotovo asimptomatskih, barem će privremeno povećati broj novih dijagnoza. Zato je važno uspostaviti mjeru do koje će SPI rasti u incidenciji. Nalazimo li više SPI zbog više testiranja?

Gonoreja i klamidija često su asimptomatske i ograničavajuće – imunološki sustav ponekad može riješiti infekciju (ipak, ne uvijek, što može pridonijeti
ozbiljnim posljedicama). Sifilis nije ograničavajuć, i može imati akutne simptome kao i kronične. Ipak, u ranijoj fazi može nam promaknuti.

U UK, broj SPI testiranja u klinikama za testiranja porastao je za 17,5% između 2013. i 2017., s najvećim porastom kod žena (20%) i gej muškaraca (44%).

Kod gej muškaraca, dio se odnosi na potrebe testiranja povezane s PrEP-om – klinike u središnjem Londonu nude medicinsku podršku za osobe koje kupuju PrEP preko interneta od proljeća 2016. i primijetila su pad incidencije HIV-a te godine. IMPACT studija, koja je počela u listopadu 2017., sama po sebi je očekivala porast testiranja na HIV i SPI kod gej muškaraca za sve sudionike po kvartalu te nije testirala po istoj frekvenciji prije.

Nadalje, UK je jedna od rijetkih europskih zemalja koja je testirala primjereno – za rektalne, uretralne i infekcije u ždrijelu. Primjerice, EMIS-om – prvom europskom anketom gej muškaraca – pitalo se sudionike jesu li
prethodne godine bili na SPi testiranju, i samo ih je 30% odgovorilo potvrdno. Ipak, mnogo SPI odnosilo se samo na krvni test, koji ne može detektirati klamidiju i gonoreju. Manje od 50% gej osoba uključenih u EMIS radile su bris uretre, a samo 16% bris rektuma, što znači da je jedan od 20 sudionika imao test prošle godine koji može detektirati dvije od najčešćih SPI kod gej muškaraca na svim lokalitetima.

PrEP projekt u New Yorku izvijestio je da porast stope testiranja igra barem nekakvu ulogu u objašnjavanju porasta SPI kod gej muškaraca na PrEP-u. U toj studiji, od 68 do 83% SPI bile su asimptomatske, a istraživači su procijenili da 24% ovih infekcija ne bi bilo detektirano da su se sudionici testirali svakih 6 mjeseci, što američke preporuke navode, umjesto svakih 3 mjeseca, koliko se testiraju u studiji.

Drugim riječima, porast testiranja, a posebno porast njihove frekvencije, često dijagnosticira SPI koje bi ostale nedijagnosticirane – posebno kad su u pitanju klamidija i gonoreja koje su često ograničavajuće same po sebi.

Vraćajući se na PrEPX studiju u Australiji, veliki porast SPI dijagnoza smanjen je kada se kontrolirala frekvencija testiranja. Kod osoba koje počinju PrEP, broj posjeta klinici porastao je s 3,2 godišnje na 4,7 u sljedećoj godini, a testovi individualnih SPI porasli su s 8,5 na 12,9. U multivarijatnoj analizi, kontrolirajući frekvenciju testiranja, porast od 71% postao je porast od 21% apsolutnog rasta incidencije.

Slično tome, primijećeni rast od 84% klamidije pretvorio se u apsolutni rast u incidenciji od 38%. Nakon kontroliranja testiranja, porast stope gonoreje (na bilo kojem lokalitetu) više nije značajan te nije bilo porasta stope sifilisa, čak i prije kontroliranja testiranja.

Mogu li češće testiranje i terapija smanjiti SPI?

Očito je da je porast stope testiranja i terapije za HIV počeo stvarati značajni pad u incidenciji HIV-a za neke zemlje i zajednice, dok je proporcija osoba koje žive s HIV-om i koje su zarazne sve manja. Može li se ovo očekivati i za SPI?

Nekoliko matematičkih modela sugerira da, ako se veliki broj MSM muškaraca koji su u riziku od HIV-a i SPI uključi u PrEP propgrame, onda češća testiranja trebaju rezultirati značajnim padom u incidenciji SPI.

Studija prezentirana u 2017. izvijestila je da je PrEP postao raširen kod gej muškaraca u SAD-u, dijagnoze SPI bi rasle prve godine, a već druge bi pale.

Da je interval testiranja primjerice svakih 6 mjeseci, godišnja incidencija svih SPI kod gej muškaraca palo bi s 5,4% godišnje, na 4% nakon 3 godine uključivanja u program te namanje od 2% nakon 10 godina.

Ovo je bazirano na pretpostavci da je 40% seksualno aktivnih muškaraca na PrEP-u, kao i na pretpostavci da će korištenje kondoma kod gej muškarca na PrEP-u pasti za 40%. Incidencija bi i dalje padala kada korištenje kondoma ne bi padalo.

Nema potpore hipotezi da su PrEP i smanjeno korištenje kondoma uzročnici porasta SPI. U ovom modelu, čak i nulto korištenje kondoma tijekom PrEP-a ne pretvara stope SPI viđene kod opće gej populacije u stope kod onih koji traže PrEP.

Druga studija bazirana je na nizozemskim podacima i objavljena je 2019. Pronašla je da je 75% MSM muškaraca u Nizozemskoj unutar kriterija za priključivanje na PrEP program te posljedično za testiranje na HIV i SPI svaka 3 mjeseca te bi ovo, ne samo spustilo incidenciju HIV-a za 70% – i kod korisnika PrEPa, i kod ostalih gej muškaraca – nego bi spustilo stopu gonoreje.

U ovom modelu, gonoreja bi bila potpuno eliminirana, s padom od 97% uspoređujući s 2018. godinom kada model pretpostavlja da je PrEP mogao početi.

Ovo bi bilo moguće da se navike korištenja kondoma ne mijenjaju. Međutim, sve i da je PrEP program rezultirao 75%-tnim smanjenjem korištenja kondoma, dovelo bi do pada od 73% kod slučajeva gonoreje. PrEP ne bi vodio do porasta gonoreje osim u slučaju da korištenje kondoma padne skoro na nulu.

Već postoji dokaz da se većom stopom testiranja postiže pad kod nekih SPI, konkretno hepatitisa C. Jedna studija izvještava o tome da novih slučajeva HCV-a kod HIV-pozitivnih MSM muškaraca u tri klinike u Londonu pada za 70% od 2015., što se pripisuje redovitom testiranju HCV-a kao preventivne strategije. Prethodna studija u
Nizozemskoj pronašla je iste podatke. U Australiji, u studiji kod osoba koje injektiraju droge, pronašla je da je DAA terapija smanjila prevalenciju HCV mjerljive viremije s 43% u 2015. na 25% u 2017. Britanska HIV asocijacija
objavila je da bi hepatitis C mogao biti eliminiran iz UK do 2021, ako se ovi trendovi nastave.

Teže je ovo postići s više zaraznim i češće asimptomatskim SPI. Engleska je imala nacionalni program preliminarnog testiranja klamidije za mlade osobe ispod 25 godina još od 2003. Model je pokazao da između 26% i 43% mladih osoba uzrasta od 16 do 24 godišnje treba biti testirano na klamidiju da program postigne efekt. Izvješće 2009
National Audit Officea pokazalo je da samo 50% djelatnika primarne skrbi pokriva 26%, a od tad je pokrivenost pala i proporcija mladih osoba testiranih pozitivno na klamidiju je porasla, s 7,5% u 2013. do današnjih 9%.

Ipak nije sigurno da bi porast testiranja i terapije imao pozitivni efekt na manjim, specifičnim populacijama s visokom incidencijom. U londonskoj 56 Dean St., najvećoj klinici za seksualno zdravlje u Europi, bilježen je ogromni
rast testiranja gonoreje s 3000 u četvrtom kvartalu 2013., na 11 000 u trećem kvartalu 2015. Ovo je pratio pad od 1600 dijagnoza gonoreje tijekom tog kvartala, na 1100 za sljedećih 7 kvartala, sve do lipnja 2016. Očiti pad u stopi infekcije gonoreje ticao se i nacionalnog pada gonoreje u
zemlji s 22 000 na 17 000 u 2016.

Ipak, pad nije bio kontinuiran. Gonoreja je opet porasla i u Dean St., i nacionalno, u drugoj polovici 2017. Sve i da su rezistentne infekcije imale važnu ulogu, ovo se dogodilo vjerojatno zbog razloga što je potražnja za pregledima bila znatno veća od dostupnog broja u javnom zdravstvu zemlje.

Ako “testiraj i liječi” protiv SPI nije potpuni odgovor, kako bi bilo dodati “STI PrEP”? Za sada, postojalo je samo nekoliko studija za osobe u vrlo visokom riziku u obliku antibiotskog PrEP-a u formi jeftinog i sigurnog doksiciklina, koji se već koristi kao profilaksa za malariju. U pilot-studiji s 30 gej muškaraca u Americi, zabilježeno je 40 41 www.huhiv.hr HIVhep godišnjak za zdravstvene djelatnike 70% manje SPI kod muškaraca koji su koristili doksiciklin. U kasnijoj studiji u Francuskoj, 233 gej muškarca koristila
su doksiciklin u prosjeku 8,7 mjeseci. Dogodio se pad kod sifilisa za 73%, te 70% kod klamidije – ali nije bilo pada u gonoreji, vjerojatno zbog cirkulirajuće rezistentne gonoreje na doksiciklin.

Zaključak

  • nema sumnje da se događa rast SPI nakon povijesnog pada u devedesetima. Iznimke su HIV i druge dvije SPI za koje imamo cjepivo – hepatitis B i HPV
  • gonoreja i sifilis, kao i druga manje česta zdravstvena stanja poput LGV, pokazala su se češća kod gej i biseksualnih muškaraca u SAD-u, Engleskoj i u zapadnoj Europi
  • Više utjecaja igralo je ulogu u porastu učestalosti SPI, što se vjerojatno serijski događalo. Manje gej muškaraca koristilo je kondome u 100% spolnih odnosa kao primarnu preventivnu metodu za HIV. Također, seroadaptivne metode poput grupiranja po serološkom statusu i seropoziciji postale su popularne. Ove metode imale su nekakav utjecaj protiv HIV-a, ali ne i protiv ostalih SPI.
  • Iako se događa uspravna infekcija u već uspostavljenom rastu SPI kod gej muškaraca između 2010. i 2013., nemoguće je to pripisati PrEP-u. Svaki specifični efekt za PrEP ne može biti jasan dok ne postane znatno rašireniji, što se za sada dogodilo samo u SAD-u u posljednjih dvije do četiri godine.
  • Kombinacija faktora od pada korištenja kondoma do veće opuštenosti vezano za segregaciju između muškaraca različitog serološkog statusa vjerojatno ima više utjecaja, jer su ovi trendovi prisutni dulje.
  • Postoje podaci koji svjedoče u prilog tome da muškarci koji se uključuju u PrEP programe zaista imaju više SPI, posebno sifilis i gonoreju. Jedna studija pokazala je da je ovo povezano s porastom broja partnera s kojima imaju receptivni analni odnos.
  • Ipak, samo manjina gej muškaraca ima porast incidencije SPI te je ovdje teško razgovarati o uzroku i posljedici; je li PrEP taj koji je uzrokovao efekt povećanja učestalosti rizičnih ponašanja, ili PrEP koriste osobe koje su već sklonije rizičnim ponašanjima?
  • Drugi faktor koji komplicira zaključke općeniti je porast SPI u svim populacijama, posebno kod gej muškaraca. PrEPX studija izvještava da se većina tog porasta dijagnoza SPI (ali ne i cijeli) nakon što su se
    muškarci uključili u PrEP program događa zbog više testiranja SPI.
  • Potencijal postoji za više testiranja i terapije za SPI, što bi rezultiralo padom broja novih infekcija, jer bi se više ljudi liječilo ranije. Ovo se već dogodilo s hepatitisom C.
  • Iako kondomi nisu skoro 100%-tno sredstvo zaštite protiv većine SPI kao što su za HIV, i dalje su najdjelotvornija preventivna strategija, barem za rektalne i vaginalne infekcije. Za kraj, uloga PrEP-a u smanjenju seksualne anksioznosti spominje se od strane korisnika PrEP-a, posebno gej muškaraca, u brojnim studijama. Važno je razmisliti o načinu kako razviti poruke koje vode do HIV preventivnih
    ponašanja bez poticanja na seksualnu anksioznost za osobe koje su u riziku.

Izvor: NAM aidsmap; PrEP science – PrEP and sexually transmitted infections; A research briefing; Gus Cairns February 2020

Izvor prilagođenog prijevoda: http://www.aidsmap.com/about-hiv/prep-and-sexually-transmitted-infections (Veljača, 2020.)

U partnerstvu sa: