Kronična hepatitis B virusna (HBV) infekcija i dalje je značajan javnozdravstveni problem s oko 240 miliona kroničnih nosioca virusa u svijetu. Hrvatska spada u zemlje s niskom prevalencijom HBV infekcije i ona kod nas iznosi 0,7%. Cijepljenje je u našoj zemlji obavezno od 1999 godine. Prevalencija HBsAg pozitivnih u Hrvatskoj kod trudnica iznosi 0,2%, kod dobrovoljnih davaoca krvi 0,1%, a kod HIV pozitivnih bolesnika 5%.
Kronična HBV infekcija tokom vremena može dovesti do progesije bolesti prema uznapredovaloj fibrozi i cirozi jetre te jetrenoj dekompenzaciji. Prirodni tok neliječene bolesti donosi deset postotni rizik razvoja ciroze kroz 5 godina, pojavu hepatocelularnog karcinoma (HCC) u 5% bolesnika s cirozom godišnje, te razvoj dekompnezacije u 20 % cirotičnih bolesnika kroz 5 godina.
Ciljevi liječenja su zaustavljanje replikacije virusa i smanjenje upalne aktivnosti bolesti čime se bitno smanjuje rizik za razvoj fibroze, ciroze i HCC. Terapija također poboljšava kvalitetu života bolesnika. HBsAg negativizacija događa se rijetko, u 1-2% slučajeva (kod HBeAg negativnih) do 10% (kod HBeAg pozitivnih) kroz 5 godina liječenja te obično predstavlja funkcionalno izlječenje, te se u takvom slučaju terapija prekida. U svim ostalim slučajevima terapija je obično trajna.
Procjena stadija bolesti
Prije odluke o liječenju potrebno je procijeniti aktivnost bolesti. Razlikujemo kronični B hepatitis, to su većinom bolesnici s jasnom indikacijom za liječenje i kroničnu HBV infekciju, kod koje je liječenje indicirano samo u nekim slučajevima, ali je uvijek potrebno praćenje.
Tablica 1. Kronični B hepatitis
Tablica 2. Kronična HBV infekcija
U svakog bolesnika s HBV infekcijom treba učiniti: Bil, AST, ALT, AF, GGT, HBV DNA, kompletne HBV markere, elastografiju (tj “fibroscan”, koji je zamijenio potrebu za biopsijom) te ponoviti viremiju i aminotransferaze u razmaku od 3 mjeseca u graničnim slučajevima. Također je potrebno učiniti KKS, PV, albumin, kreatinin, AFP i UZV abdomena. U uznapredovalih slučajeva bolesti ovi parametri koriste se za izračun Child-Pugh (CTP) i MELD indeksa.
Tablica 3. Indikacije za liječenje (ispunjena sva tri uvjeta)
Tablica 4. Nadopuna indikacija za liječene/profilaksu prema EASL preporukama iz 2017 god.
Lijekovi koji se primjenjuju kod HBV infekcije
Temelj liječenja su nukleozidni/nukleotidni analozi (NA) s jakim antivirusnim učinkom i visokom barijerom za razvoj rezistencije. Prvi izbor terapije predstavljaju tenofovir DF (TDF) i entecavir (ETV) te za određene indikacije tenofovir alafenamid (TAF). Lijekovi inhibiraju sintezu virusne HBV DNA izvan jezgre hepatocita, stoga je terapija obično trajna jer po prestanku dolazi do ponovne replikacije HBV zbog prisutnosti intranuklearne HBV cccDNA.
Tablica 5. Nukleoz(t)idni analozi za liječenje HBV infekcije
Tenofovir DF (TDF) uz dobru supresiju viremije, ima najbolju barijeru za razvoj rezistencije, koja se praktički uopće na javlja u tijeku terapije. Pogodan je za bolesnike koji su prethodno razvili rezistenciju na lamivudin i entecavir, zbog drugačijeg profila rezistencije, kao i za bolesnike koji do sada nisu liječeni. Uzima se u dozi od 1 tbl a 245 mg dnevno. U tijeku terapije prate se uz ostale rutinske nalaze i vrijednosti kreatinina. U slučaju pogoršanja bubrežne funkcije i eGRF <60 ml/min/1,73m2 preporučuje se promjena terapije. Tada se daje entecavir, ako nema rezistencije, a ako postoji podatak o prethodnoj rezistenciji na lamivudin ili entecavir primjenjuje se tenofovir alafenamid (TAF). Tenofovir se može primjenjivati u trudnoći. Nije pogodan za bolesnike s izraženom osteoporozom. Također se može primjenjivati u dekompenziranoj cirozi.
Entecavir (ETV) je nukleozidni analog koji se primjenjuje u dozi od 1 tbl 0,5 mg dnevno. Bolesnici s dekompenziranom cirozom i oni prethodno izloženi lamivudinu dobivaju dnevnu dozu od 1 mg dnevno*. Razvoj rezistencije može se očekivati u samo 1,2% liječenih kroz 5 godina, ali ako su prethodno bili izloženi lamivudinu, onda je razvoj rezistencije prisutan u oko 50% kroz 5 godina, pa je tome potrebno prilagoditi monitoriranje HBV DNA. Bolesnici koji su prethodno liječeni lamivudinom, a razvili su rezistenciju, nisu pogodni za terapiju entecavirom zbog profila križne rezistencije. Kod bubrežne insuficijencije predviđena je korekcija doze. Ne primjenjuje se kod trudnica. Može se davati djeci starijoj od 2 godine. Također se može primjenjivati u dekompenziranoj cirozi.
Tenofovir alafenamid (TAF) ima manju renalnu toksičnosti pa je rezerviran za bolesnike s kroničnom HBV infekcijom koji imaju bubrežnu insuficijenciju ili osteoporozu, a ne mogu primati entekavir zbog prethodne rezistencije na entecavir ili lamivudin. Doza tenofovir alafenamid je 1 tbl a 25 mg dnevno. U dekompenziranoj cirozi CTP >9 nema dovoljno podataka o sigurnosti za TAF, pa je potrebno pomno nadzirati nuspojave.
Tablica 6. Indikacije za primjenu TAF ili ETV umjesto tenofovira DF
Lamivudin (LAM)
Započinjanje terapije s lamividinom više se ne preporučuje zbog brzog razvoja rezistencije. Iznimno, bolesnici koji su godinama na terapiji lamivudinom s dobrom supresijom viremije i bez nuspojava, mogu tu terapiju nastaviti do eventualnog razvoja rezistencije. Adefovir i telbivudin se više ne primjenjuju zbog bolje efikasnosti prethodno navedenih lijekova.
Tablica 7. Usporedba indikacija kod nukleoz(t)idnih analoga za liječenje HBV infekcije
Trajanje terapije
Terapija nukeoz(t)idnim analozima je većinom trajna ili do negativizacije HBsAg. Kod HBeAg pozitivnih, koji postanu u tijeku terapije anti HBe negativni, terapija se daje još 12 mjeseci od toga događaja, a pacijent se i dalje prati u vezi aktivnosti bolesti. Također, terapija se daje sve dok postoji dobar odgovor ili do pojave rezistencije na određeni lijek kada se on mijenja. Terapija je trajna u svih bolesnika s HBV cirozom. Dobar odgovor na terapiju kod primjene nukleozidnih analoga definiran je sljedećim
kriterijima:
- virološki odgovor – negativan HBV DNA PCR (6 do 12 mjeseci od započinjanja terapije)
- biokemijski – ALT u granicama normale
- patohistološki – poboljšanje HAI indeksa za 2 boda bez pogoršanja fibroze u odnosu na stanje prije terapije.
Monitoriranje u tijeku terapije ETV, TDF i TAF-om
Potrebno je periodično pratiti vrijednosti bilirubina, jetrenih enzima, kreatina i KKS, obično u razmaku od 3 mjeseca u prvoj godini, potom svakih 6 mjeseci. Kod primjene TDF kontrolira se i eGFR. U bolesnika s cirozom prati se i albumin te PV kao i klinički znakovi dekompenzirane jetrene bolesti. Jednom godišnje potrebno je učiniti HBV radi rijetkog, ali ipak mogućeg gubitka HBsAg. HBV DNA se kod terapije lamivudinom određuje svakih 6 mjeseci, a prema smjernicama HZZO-a takoder i kod terapije TDF
i ETV.
UZV abdomena u svrhu otkrivanja HCC radi se svakih 6 mjeseci, u bolesnika starijih od 40 godina s uznapredovalom fibrozom, jer je pojava HCC moguća i unatoč antivirusnoj terapiji. Također je povećan rizik u bolesnika muškog spola s dugim trajanjem HBV infekcije. Za osobe s cirozom screening HCC je doživotan čak i u slučaju HBsAg negativizacije.
Prekid terapije
Prekid terapije ponekad može uzrokovati tešku egzacerbaciju hepatitisa pa je kontraindiciran u bolesnika s cirozom. U nekih HBeAg negativnih bolesnika s niskom aktivnosti bolesti, koji su na terapiji preko 3 godine uz dobru supresiju viremije, može se prekinuti terapiju, ali i pomno pratiti moguću reaktivaciju bolesti u idućih 6 mjeseci i kasnije.
Postupak kod neuspjeha terapije NA
Bitno je da prva linija započete terapije nije povezana s brzim razvojem rezistencije, iz tog razloga sada više lamivudin nije više pogodan za dugotrajne terapije. U slučaju neuspjeha treba provjeriti redovitost uzimanja terapije. Iduća linija terapije kod razvoja rezistencije treba biti vođena podacima o križnoj rezistenciji, a promjenu terapije treba poduzeti čim se rezistencija razvije, odnosno dođe do porasta viremije. Moguće je učiniti i test rezistencije za LAM, ETV i TDF.
Monitoriranje bolesnika koji nemaju kriterije za terapiju
Ono se provodi u većini slučajeva svakih 6 mjeseci. Bolesnici s graničnim nalazima za terapiju kontroliraju se u početku i češće, svakih 3 mjeseca prvu godinu, zatim svakih 6 mjeseci.
Terapija pegiliranim interferonom alfa 2 kroz 48 tjedana preporučala se u liječenju prije pojave visoko učinkovitih nukleoz(t)idnih analoga. Terapija je povezana s brojnim nuspojavama i kontraindikacijama za primjenu (npr. autoimune bolesti, dekompenzirana ciroza, psihijatrijske bolesti, trombocitopenija i druge). Terapije se eventualno može razmotriti kod mlađih bolesnika koji imaju visok ALT, nisku viremiju, HBeAg pozitivitet što su faktori za bolji odgovor.
Kombinirana terapija
Istovremena kombinacija NA i pegiliranog interferona se
ne preporučuje.
Liječenje bolesnika s dekompenziranom cirozom
Bazira se na primjeni nukeoz(t)idnih analoga (TDF, ENT) bez obzira na visinu viremije, uz istovremenu evaluaciju za transplantaciju jetre. Kod dekompenzirane ciroze, bez transplantacije jetre teško je očekivati bitno poboljšanje kvalitete života i preživljenja. Potrebno je monitoriranje zbog veće mogućnosti nuspojava NA – laktične acidoze i bubrežne disfunkcije. Pegilirani interferon je kontraindiciran.
HBV infekcija u trudnoći
U prvom trimestru provodi se HBsAg screening. Za trudnice s aktivnom HBV infekcijom uz napredovanje fibroze preporuka je terapija tenofovirom DF bez obzira na stadij trudnoće, a ako su već od prije na antivirusnoj terapiji, onda terapija treba biti promijenjena u TDF. Sve trudnice s viremijom većom od 200 000 IU/ml ili 1 000 000 kopija/ml na početku zadnjeg trimestra trebaju dobivati profilaksu tenofoviromDF (TDF) od 24 tjedna trudnoće pa do 12 tjedana nakon poroda. Unutar 12 sati od poroda dijete treba dobiti HBIG i cjepivo protiv hepatitisa B.
HBV infekcija u djece
Histološka i biokemijska aktivnost HBV infekcije u djece je obično niska tako da većinom ne ispunjava uobičajene kriterije za terapiju, ali ako su oni prisutni dolazi u obzir terapija ETV i TDF ovisno o dobi. Entecavir se može davati u starijih od 2 godine, a tenofovir u starijih od 12 godina.
HDV/HBV koinficirani bolesnici
Oni se liječe pegiliranim interferonom alfa 2 kroz 48 tjedana uz primjenu NA ako je prisutna HBV replikacija.
HBV/HIV koinficirani bolesnici
HBV/ HIV koinficirani bolesnici trebaju se liječiti s TDF i TAF baziranim protokolima ART terapije i započeti ART terapiju bez obzira na visinu CD4 stanica.
HBV/ HCV koinficirani bolesnici
Ako postoje standardni kriteriji za HBV terapiju, dobivaju NA. U tijeku liječenja HCV infekcije i nakon, osobe s kroničnom HBV infekcijom niske aktivnosti mogu doživjeti reaktivaciju, pa HBsAg pozitivni trebaju dobivati NA u tijeku DAA terapije i još 12 tjedana poslije, uz trajno praćenje nakon terapije.
Zdravstveni radnici s kroničnom HBV infekcijom
Zdravstveni radnici koji izvode invazivne zahvate, koji mogu dovesti do ekspozicije bolesnika HBV virusom, ako imaju viremiju veću od 200 IU/ml (1000 kopija/ml) mogu se liječiti NA uz periodične provjere visine viremije.
Akutni hepatitis B
Bolesnici s teškim akutnim hepatitisom B, trebaju primati NA i biti evaluirani zbog eventualne potrebe transplantacije (po Clichy ili Kings College kriterijima). Clichy kriteriji za transplantaciji su prisutna encefalopatija 3 – 4 stupnja uz faktor zgrušavanja V <20-30%. Kriteriji za primjenu NU, ako transplantacija još nije indicirana, su INR >1,5, perzistiranje ikterusa više od 4 tjedna, ili znakovi akutnog jetrenog popuštanja. Mogu se primijeniti ENT ili TDF. Primjena ne povećana rizik prelaska u kronicitet. Stoga u praksi svakom pacijentu s dokazanom akutnom HBV infekcijom može se dati gore navedena terapija.
Prevencija HBV reaktivacije nakon transplantacije jetre
Provodi se hepatitis B imunoglobulinima u kombinaciji s nukeoz(t)dnim analogom radi prevencije rekurentne HBV infekcije. Bolesnici s niskim rizikom mogu prekinuti HBIG, ali trebaju monoprofilaksu s efikasnim NA. HBsAg negativni bolesnici koji primaju jetru donora sa znakovima prošle HBV infekcije, traju primati trajnu profilaksu NA.
Bolesnici na dijalizi i bolesnici s transplantiranim bubregom
U svih takvih bolesnika treba učiniti HBV markere. Oni koji su HBsAg pozitivni i na dijalizi liječe se entecavirom ili tenofovir alafenamidom, ako imaju indikacije za liječenje. Svi transplantirani HBsAg pozitivni kao profilaksu ili liječenje dobivaju takoder ETV ili TAF.
Bolesnici na imunosupresivnoj terapiji ili kemoterapiji ili terapiji nakon transplantacije organa
Reaktivacija HBV infekcije u uvjetima imunosupresije može dovesti do teškog i nekad fatalnog hepatitisa. Bolesnici koji primaju kemoterapiju, imunosupresivnu terapiju zbog autoimunih bolesti, te bolesnici nakon
transplantacije soldnih organa ili hematopoetskih matičnih stanica pod rizikom su reaktivacije HBV infekcije. Nijh treba testirati na HBV markere i HBV DNA prije imunosupresije. Svi koji su HBsAg poz, trebaju dobivati ETV ili TDF ili TAF kao liječenje ili kao profilaksu, bez obzira koji se imunosupresivni lijek ili protokol primjenuje. Pod najvećim rizikom smatraju se osobe koje primaju anti-CD20 monoklonalna protutijela ili se
provodi terapija nakon transplantacije hematopoetskih matičnih stanica. Profilaksa NA u takvim slučajevima se provodi još 18 mj nakon prekida imunosupresije, a monitoriranje još 12 mj nakon prekida profilakse.
Druga kategorija su HBsAg negativni bolesnici koji su anti HBc pozitivni, bez obzira na anti HBs status, ( koji može biti ili pozitivan ili negativan).
Takvi bolesnici trebaju dobivati profilaksu NA ako primaju terapiju koja predstavlja značajan rizik za HBV reaktivaciju a to su anti CD-20 protutijela i terapija kod transplantacije hematopoetskih matičnih stanica. Kod bolesnika koji su HBsAg negativni, anti HBc pozitivni i primaju imunosupresivnu terapiju koja ima niski rizik HBV reaktivacije, profilaksa obično nije potrebna, već praćenje.
Za detaljnije podatke, obzirom na vrstu lijeka, provjeriti smjernice za liječenje HBV infekcije hrvatskog Referentnog centra za dijagnostiku i liječenje virusnih hepatitsia kao i evropske smjernice (EASL recommendations).
Za svaki novi potencijalni imunosupresivni lijek potrebno
provjeriti njegov SMPC.
U određenim okolnostima protrahirane imunosupresije, nepoznatog rizika novih bioloških lijekova, ili kod ograničene mogućnosti monitoringa i suradnje s bolesnikom, odlučujemo se za profilaktičku primjenu NA i kod HBsAg negativnih bolesnika.
Ekstrahepatalne manifestacije kronične HBV infekcije
Ekstrahepatalne manifestacije najčešće uključuju vaskulitis kože, poliarteritis nodosa, artralgije, perifernu neuropatiju i glomerulonefritis. Bolesnici s HBV viremijom i ekstrahepatalnim manifestacijama trebaju biti liječeni NA (dok je pegilirani interferon kontraindiciran). Plazmafereza, kortikosteroidi i drugi imunosupresivni lijekovi mogu biti korisni u početnoj fazi u određenim slučajevima, uvijek u kombinaciji s NA.
HBV infekcija sada i u budućnosti
Unatoč obveznom cijepljenju, kronični hepatitis B i dalje je javnozdravsteni problem. HBV infekcija predstavlja multidisciplinarni izazov za liječenje,
naročito kod bolesnika s dekompenziranom cirozom, hepatocelularnim karcinomom i imunosupresivnom terapijom kao i kod fulminantnih oblika bolesti. Sada dostupne terapije imaju svrhu smanjivanja aktivnosti kronične HBV infekcije. Ipak, virusna cccDNA može perzistirati čak i nakon HBsAg negativizacije te su u razvoju novi biomarkeri za procjenu stadija i aktivnosti HBV infekcije. Također, u razvoju su nove terapije koje bi mogle utjecati na multiple faze u životnom ciklusu virusa i koje imaju potencijal potpunog izlječenja od HBV infekcije. U međuvremenu važno je preporučiti cijepljenje svim ne cijepljenim osobama.
Kratice
HBV hepatitis B virus
HCC hepatocelularni karcinom
ALT alanin amintransferaza
PHD patohistološka dijagnoza
NA nukleozidni ili nukleotidni analozi
F1- F4 stadiji fibroze jetre po Metavir indeksu
MELD Model for end stage liver disease
CTP score – Child Pugh indeks za stadije ciroze jetre
TDF Tenofovir disoproksil fumarat
ETV Etecavir
TAF Tenofovir alafenamid
eGRF pretpostavljena brzina glomerularne filtracije
SMPC sažeak svojstava lijeka
PAGE B score– algoritam za predikciju rizika HCC u toku terapije NA kroničnog hepatitisa B, ovisno o dobi, spolu i fibrozi
ART antiretrovirusna terapija
HBIG hepatitis B imunoglobulin
Autori: Prof.dr.sc. Adriana Vince, dr.med., dr.sc. Ivan Kurelac, dr.med., Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, Klinika za infektivne bolesti “Dr. Fran Mihaljević”
