Rezistencija HIV-a na antiretrovirusne lijekove uzrokovana je pojavom mutacija u određenim virusnim genima čiji su proteinski produkti ciljne strukture antiretrovirusnih lijekova. Pojava virusa koji je rezistentan na antiretrovirusne lijekove jedan je od najvažnijih izazova u postizanju nemjerljive viremije kao osnovnog kriterija uspješnog liječenja HIV-infekcije.
Pri definiciji rezistencije HIV-a na antiretrovirusne lijekove, najčešće se koriste pojmovi primarne rezistencije, stečene ili sekundarne rezistencije kao i rezistencije prije započinjanja liječenja. Primarna rezistencija (engl. transmitted drug resistance, TDR) znači da se određena osoba zarazila virusom koji već ima mutacije povezane s rezistencijom na antiretrovirusne lijekove, dok se pojam stečene rezistencije odnosi na pojavu rezistencije u liječenih osoba s nepotpunom supresijom virusne replikacije. Rezistencija prije započinjanja antiretrovirusnog liječenja je pojam koji može uključiti primarnu ili stečenu rezistenciju ili oba tipa rezistencije pri čemu se u praksi najčešće odnosi na odabrane populacije; npr. žene koje su primale antiretrovirusne lijekove u svrhu sprječavanja vertikalnog prijenosa virusa, osobe koje primaju predekspozicijsku profilaksu (engl. pre-exposure prophylaxis, PrEP) kao i osobe koje ponovo započinju antiretrovirusno liječenje nakon određenog vremenskog perioda prekida liječenja. U kliničkoj praksi rezistencija se određuje genotipizacijskim testom koji se temelji na metodi sekvenciranja virusnog genoma te primjeni bioinformatičkih algoritama. Indikacije na testiranje rezistencije koje se temelje na preporukama stručnih društava prikazane su u Tablici 1. U razmatranju strategija smanjenja rizika od neuspjeha liječenja i moguće pojave rezistencije virusa na lijekove potrebno je istaknuti značajnost rane dijagnoze infekcije te započinjanja antiretrovirusnog liječenja, optimizacije liječenja na individualnoj razini, brojne strategije koje olakšavaju suradljivost i redovito uzimanje terapije kao i postojanje nacionalnog programa praćenja rezistencije HIV-a na antiretrovirusne lijekove.
Rezistencija HIV-a na antiretrovirusne lijekove u Hrvatskoj
Nacionalno praćenje rezistencije HIV-a na antiretrovirusno liječenje u Hrvatskoj uspostavljeno je u Odjelu za imunološku i molekularnu dijagnostiku Klinike za infektivne bolesti „Dr. Fran Mihaljević“ u Zagrebu još 2005.g. i od tada se provodi kontinuirano. Uz određivanje primarne i sekundarne rezistencije, u sklopu rutinske dijagnostičke obrade osoba koje žive s HIV-om određuje se primarna rezistencija HIV-a tipa 1 na inhibitore reverzne transkriptaze, proteaze i integraze kao i molekularna epidemiologija HIV-1 infekcije u Hrvatskoj uz analizu transmisijskih klastera. Prema istraživanju Planinić i sur. (2023) koje je obuhvatilo 270 novodijagnosticiranih osoba koje su uključene u kliničku skrb Referentnog centra za dijagnostiku i liječenje HIV/AIDS-a R. Hrvatske u razdoblju od 2019. do 2022., prevalencija primarne rezistencije iznosila je 16.7%. Rezistencija na nukleozidne analoge inhibitore reverzne transkriptaze dokazana je u 9.6% ispitanika, dok je u 7.4% ispitanika dokazana rezistencija na nenukleozidne inihibitore reverzne transkriptaze. Primarna rezistencija na inhibitore proteaze bila je prisutna u samo 1.5% ispitanika. Posebno je značajno istaknuti da primarna rezistencija na inhibitore integraze nije detektirana u ispitanika iz Hrvatske. Rezultati analize primarne rezistencije HIV-a na antiretrovirusne lijekove u Hrvatskoj pokazuju povoljnu situaciju, no potrebno je kontiunirano pratiti rezistenciju na inhibitore integraze kao osnovu antiretrovirusnog liječenja.
Globalni izazovi u praćenju rezistencije HIV-a na antiretrovirusne lijekove: sažetak izvješća WHO-a iz 2024.g.
Izvješće WHO-a o globalnim izazovima u području praćenja rezistencije HIV-a tipa 1 na antiretrovirusne lijekove iz 2024.g. primarno se odnosi na problem rezistencije na inhibitore integraze koji se primjenjuju u prevenciji i liječenju HIV-infekcije i podijeljeno je na nekoliko cjelina u kojima se razmatraju slijedeća pitanja:
1. Rezistencija HIV-a na antiretrovirusne lijekove u osoba koje uzimaju PrEP u svrhu prevencije infekcije
WHO preporučuje tri oblika predekspozicijske profilakse:
- oralni PrEP (kombinacija tenofovir dizoproxil fumarata i emtricitabina, TDF + FTC)
- vaginalni prsten s dapivirinom (DPV-VR) i
- dugodjelujući kabotegravir (CAB-LA).
Procjenujuje se da je 2021.g. više od 1.6 milijuna osoba u svijetu koristilo oralni PrEP koji je iznimno učinkovit u prevenciji HIV infekcije. Obzirom na tako široku primjenu PrEP-a u svijetu, potrebno je obratiti pozornost na mogućnost nastanka rezistencije zbog potencijalnog preklapanja profila rezistencije antiretrovirusnih lijekova koji se koriste za PrEP i onih koji se koriste u liječenju HIV infekcije. U izvješću WHO-a iz 2024 analizirani su rezultati 10 istraživanja koja su objavljena u razdoblju od 2020. do 2023.g. o HIV rezistenciji u osoba koje su koristile oralni PrEP. Analiza je pokazala da je rezistencija HIV-a na lijekove dokazana u 20% od ukupno 310 osoba koje su se zarazile HIV-om tijekom uzimanja PrEP-a. Rezultati ove analize ali drugih istraživanja pokazuju da je u slučaju infekcije HIV-om tijekom uzimanja oralnog PrEP-a rizik od nastanka rezistencije na antiretrovirusne lijekove vrlo nizak. Takođe se procjenjuje da je vjerojatnost nastanka rezistencije veća u osoba koje su započele oralni PrEP tijekom nedijagnosticirane akutne infekcije HIV-om.
WHO je 2021.g. preporučila primjenu dapivirinskog vaginalnog prstena u svrhu predekspozicijske profilakse u žena. Sva dosadašnja istraživanja pokazuju da je rizik od nastanka rezistencije HIV-a na ovaj antiretrovirusni lijek tijekom korištenja ove vrste PrEP-a iznimno nizak.
Primjena CAB-LA PrEP-a iznimno je učinkovita u sprječavanju infekcije HIV-om, no uvijek je vezana uz razmatranje moguće pojave rezistencije na kabotegravir koja može biti križna tj. uzrokovati rezistenciju i na druge lijekove iz skupine inhibitora integraze koji su osnova antiretrovirusnog liječenja. Pretpostavlja se da će istraživanja u slijedećih 3-5 godina omogućiti procjenu rzika od nastanka rezistencije inhibitore integraze u osoba kod kojih je dijagnosticirana infekcija HIV-om tijekom korištenja CAB-LA PrEP.
2. Rezistencija HIV-a na lijekove u djece s recentnom dijagnozom HIV-infekcije
WHO preporučuje uspostavu programa sustavnog praćenje rezistencije HIV-a na lijekove u djece kod kojih je dijagnosticirana HIV-infekcija zbog široke primjene antiretrovirusnog liječenja koje se temelji na inhibitorima integraze (dolutegravir). Istraživanja u ovom području iznimno su oskudna (objavljena je samo jedna studija iz Haitija) i dobro strukturirano praćenje rezistencije smatra se jednim od prioriteta u ovom izvješću.
3. Rezistencija HIV-a na lijekove u odraslih osoba koje započinju liječenje odnosno u osoba koje ponovo započinju liječenje
Dosadašnja istraživanja koja su provedena prije šire primjene inhibitora integraze na globalnoj razini pokazala su iznimno nizak rizik od pred-terapijske rezistencije HIV-a na dolutegravir i druge lijekove iz ove skupine. Pred-terapijska rezistencija nije otkrivena u istraživanjima provedenim u Argentini, Belizeu, Salvadoru, Etiopiji, Gvatemali, Meksiku, Nikaravi, Pragvaju, Urugvaju i Zambiji, dok je u istraživanju iz južnog Sudana otkrivena prevalencija primarne rezistencije na inhibitore integraze od 0.2%. Iako je situacija za sada povoljna, obzirom na široku primjenu antiretrovirusnog liječenja potrebno je uspostaviti nacionalne programe praćenja prevalencije rezistencije na inhibitore integraze i reverzne transkriptaze u ovoj kategoriji bolesnika u svim zemljama u kojima postoji pristup liječenju ovom klasom lijekova.
4. Rezistencija u liječenih osoba (stečena ili sekundarna rezistencija)
WHO preporučuje primjenu kombinacije antiretrovirusnih lijekova koja uključuje inhibitor integraze dolutegravir (DTG—ART) te procjenjuje da se oko 25 milijuna osoba u svijetu liječi sukladno navedenim preporukama. Obzirom na vrlo velik broj osoba koje se liječe inhibitorima integraze, WHO preporučuje praćenje rezistencije na ovu klasu antiretrovirusnih lijekova u svih osoba s neupjehom liječenja. Značajno je istaknuti da dosadašnji rezultati primjene DTG-ART pokazuju vrlo visoki postotak supresije virusne replikacije u liječenih osoba u rasponu od 83.3% (Belize) do čak 100% (Vietnam, period praćenja 12 mjeseci ± 3 mjeseca). Pri tome je potrebno naglasiti da se kriterij supresije virusne replikacije koji se koristi u ovim istraživanjima i koji je preporučen od WHO (<1000 kopija HIV-1 RNA po mL plazme) razlikuje od kriterija kojeg preporučuju stručna društva u Europi i SAD-u (npr. European AIDS Clinical Society) te da direktna usporedba istraživanja s različitim kriterijima definiranja virusološkog odgovora na terapiju nije moguća.
Prevalencija rezistencije na inhibitore integraze u objavljenim kliničkim istraživanjima i kliničkoj praksi primjene dolutegravira u prethodno-neliječenih osoba iznimno je niska zbog visoke genetske barijere ovog lijeka na rezistenciju. Međutim, u izvješću WHO ističe se da je u četiri istraživanja iz potpore organizacije PEPFAR koja su provedena u razdoblju od 2020. do 2022. u Ugandi, Ukraijini, Mozambiku i Malaviju otkrivena prevalencija rezistencije od 3.9% do 19.6%. Obzirom na značajne metodološke razlike u praćenju rezistencije koje su korištene u ovim studijama u odnosu na registracijska klinička istraživanja, direktna usporedba rezultata nije moguća. Međutim, podatci navedeni u izvješću WHO-a ukazuju na nužnost analize čimbenika koji su povezani s tako visokom prevalencijom rezistencije HIV-a na antiretrovirusne lijekove u PEPFAR studijama.
Zaključak: WHO izvješće o rezistenciji iz 2024.g. pokazuje da je potrebno uspostaviti jasno strukturirane programe praćenja rezistencije HIV-a na antiretrovirusne lijekove u svim zemljama.
Autorica: izv.prof.dr.sc. Snježana Židovec Lepej, znanstvena savjetnica, ESCMID Fellow
Literatura:
1. HIV drug resistance: brief report 2024. Geneva: World Health Organization; 2024.
2. Planinić A, Begovac J, Rokić F, Šimičić P, Oroz M, Jakovac K, Vugrek O, Zidovec-Lepej S. Characterization of Human Immunodeficiency Virus-1 Transmission Clusters and Transmitted Drug-Resistant Mutations in Croatia from 2019 to 2022. Viruses. 2023 Dec 11;15(12):2408. doi: 10.3390/v15122408.